Cyklofosfamid w leczeniu opornego na leczenie proliferacyjnego zapalenia pajęczynówki w gruźlicy OUN

Gruźlicze zapalenie pajęczynówki występujące jako późne powikłanie TBM jest spowodowane reakcjami immunologicznymi i jest zwykle leczone dużymi dawkami kortykosteroidów. Z doświadczenia badaczy wynika, że ​​pacjenci otrzymywali kortykosteroidy przez okres do 20-28 miesięcy. W takich przypadkach, jeśli pacjent jest oporny na kortykosteroidy, logiczne jest przejście na cyklofosfamid zamiast dalszego podawania dużych dawek steroidów, podobnie jak w przypadku innych schorzeń o podłożu immunologicznym, takich jak CIDP, zapalenie naczyń układowych i OUN, toczniowe zapalenie nerek itp.

Cyklofosfamid był najczęściej stosowany w leczeniu toczniowego zapalenia nerek i maksymalne doświadczenie z lekiem dotyczyło tego wskazania. Tak więc dawkowanie i czas podawania zostały dostosowane na podstawie schematu dawkowania w fazie indukcji w wytycznych ACR dotyczących postępowania w toczniowym zapaleniu nerek. Wytyczne zalecają 500 do 1000 mg/m2 BSA cyklofosfamidu. Badacze postanowili więc zastosować 750 mg/m2 leku, zaokrąglając do wyższych 50 mg.

Patogeneza gruźliczego zapalenia pajęczynówki i możliwy mechanizm działania cyklofosfamidu Gruźlicze zapalenie pajęczynówki jest w większości przypadków powikłaniem opóźnionym, spowodowanym zapaleniem nerwów optoskrzyżowaniowych, rdzeniowych i innych nerwów czaszkowych, prowadzącym do deficytów neurologicznych. W takich sytuacjach obserwuje się początkową poprawę objawów klinicznych, a następnie pogorszenie w wyniku powiększenia zmian lub pojawienia się nowych zmian, zwłaszcza u pacjentów z gruźlicą pozapłucną. Te nowe zmiany są prawdopodobnie spowodowane mechanizmami immunologicznymi - zaobserwowano, że w ponad 95% przypadków są one wrażliwe na leki, a kortykosteroidy są podstawą leczenia takich pacjentów. Kompletna patogeneza uszkodzenia tkanki przez leki immunologiczne w przebiegu gruźlicy nie została wyjaśniona. Różne badania wykazały, że istnieje nadmiar prozapalnych cytokin i chemokin, w tym TNF-alfa i interleukin, które prowadzą do rekrutacji komórek zapalnych i wylewnej odpowiedzi immunologicznej u pacjentów, u których rozwijają się te powikłania, w porównaniu z tymi, u których nie występują. Istnieją badania, które wykazały polimorfizmy genetyczne w genach kodujących cytokiny prozapalne i przeciwzapalne, prowadzące do różnic w odpowiedzi na kortykosteroidy, takie jak gen LTA4 (hydrolaza leukotrienów-A4). Dobrze wiadomo również, że różne choroby o podłożu immunologicznym, takie jak SLE, stwardnienie rozsiane itp., są wywoływane przez wirusy i inne infekcje. Rutynową praktyką jest leczenie ostrego bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i gruźliczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych za pomocą deksametazonu, który ponownie jest steroidem i lekiem immunosupresyjnym wraz ze specyficznymi antybiotykami lub terapią przeciwgruźliczą, odpowiednio na podstawie dowodów z przeglądów systematycznych i metaanaliz. Neurocysticerkozę leczy się kortykosteroidami i innymi lekami immunosupresyjnymi, takimi jak metotreksat zgodnie z zaleceniami, adalimumabem i eternaceptem jako lekami oszczędzającymi steroidy. Różne inne immunosupresyjne powikłania ostrych i przewlekłych infekcji, takie jak zapalenie mięśnia sercowego dengi, ADEM itp., są również leczone immunosupresją, w tym kortykosteroidami. Reakcje Lepra w Trądzie są również leczone za pomocą sterydów, talidomidu, metotreksatu, azatiopryny, cyklofosfamidu, cyklosporyny itp.

W ostatnim czasie wykazano, że kortykosteroid-deksametazon ma korzystny wpływ na śmiertelność pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim COVID, co zostało potwierdzone w randomizowanym badaniu kontrolowanym. Podobnie, chociaż nie ma danych z RCT, tocilizumab, siltuksymab i inne leki immunosupresyjne zostały dopuszczone do stosowania w nagłych wypadkach na podstawie ich skuteczności wykazanej w dużych seriach przypadków w COVID-19.

Uzasadnienie zastosowania cyklofosfamidu w tym badaniu:

Cyklofosfamid jest silnym środkiem immunosupresyjnym. Jest stosowany w toczniu i innych stanach o podłożu immunologicznym i wykazano, że jest skuteczny w randomizowanych kontrolowanych badaniach w toczniowym zapaleniu nerek, ziarniniakowym zapaleniu wielonaczyniowym itp. Chociaż jest szeroko stosowany poza wskazaniami w różnych zapalnych stanach neurologicznych o podłożu immunologicznym, takich jak zapalenie naczyń OUN, CIDP, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczne zapalenie mózgu, oporna na leczenie miastenia itp., dowody na to pochodzą zasadniczo z literatury reumatologicznej i nefrologicznej. Należy podkreślić, że wszystkie dane dotyczące immunosupresji azatiopryną, cyklofosfamidem, mykofenolanem mofetylu, metotreksatem, inhibitorami kalcyneuryny w różnych stanach o podłożu immunologicznym pochodzą z kohort przeszczepów nerki/narządów miąższowych, kohort toczniowego zapalenia nerek, kohort układowego zapalenia naczyń i kohort zapalnych jelit. kohorty chorobowe. Różne wytyczne wydane przez organizacje zawodowe dla tych schorzeń tworzą zasady leczenia rzadkich schorzeń, takich jak choroby neuroimmunologiczne. Głównym działaniem niepożądanym u pacjentów przyjmujących cyklofosfamid jest występowanie zagrażających życiu infekcji, takich jak gruźlica. Zaobserwowano, że pacjenci przyjmujący kortykosteroidy w dużych dawkach i cyklofosfamid są bardziej narażeni na zakażenie niż pacjenci stosujący same steroidy lub nie przyjmujący żadnego z tych leków. Chociaż ryzyko gruźlicy wzrasta wraz z podawaniem leków immunosupresyjnych, podstawą postępowania jest wczesna diagnoza i rozpoczęcie odpowiedniej terapii a nie zaprzestania immunosupresji. W kontekście SLE występowanie infekcji zależy również od różnych innych czynników, takich jak aktywność choroby, wcześniejsza ekspozycja na gruźlicę itp. Wytyczne Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego nie mówią nic na temat postępowania w przypadku wystąpienia u pacjenta infekcji. Nie ma profesjonalnych wytycznych dotyczących postępowania w zakażeniach u pacjentów przyjmujących cyklofosfamid. Nie ma RCT dotyczących najodpowiedniejszej postaci schematów ATT lub modyfikacji immunosupresji w tych schorzeniach. Istnieją różne serie przypadków i opisy przypadków, w których systematycznie badano infekcje i leczenie, w tym dużą prospektywną kohortę EuroLupus. Żaden z tych autorów nie zaleca całkowitego zaprzestania immunosupresji u pacjentów, u których rozwinęły się infekcje, w tym gruźlica. Wytyczne dotyczące postępowania w gruźlicy, takie jak wytyczne brytyjskiego towarzystwa klatki piersiowej dotyczące postępowania w gruźlicy w CKD, nie sugerują zaprzestania immunosupresji u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Wytyczne wyraźnie wspominają, że gruźlica u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek musi być leczona w tych samych liniach immunokompetentnych, a leki przeciwgruźlicze mogą wymagać podawania dawek modyfikowanych nerkowo. W przypadku ryzyka gruźlicy, w różnych długoterminowych badaniach obserwacyjnych wykazano, że znaczny odsetek pacjentów z utajonymi zakażeniami gruźlicą rozwija aktywną gruźlicę po przeszczepie lub po leczeniu lekami immunosupresyjnymi lub biologicznymi, takimi jak terapia anty-TNF. W takich okolicznościach wytyczne sugerują, aby nie rezygnować z immunosupresji, ale leczyć gruźlicę utajoną lub aktywną. Wytyczne postępowania w przypadku aktywnej gruźlicy po przeszczepie narządów miąższowych sugerują wczesne rozpoznanie i leczenie gruźlicy wraz ze zwiększeniem dawki leków immunosupresyjnych, takich jak kortykosteroidy, cyklosporyna lub takrolimus, ponieważ schemat ATT zawierający ryfamycyny ma tendencję do indukowania metabolizmu tych immunosupresji i poziomów minimalnych inhibitorów kalcyneuryny należy utrzymać poprzez zwiększenie dawki cyklosporyny lub takrolimusu nawet 4-5-krotnie.

Zalecenia te opierają się głównie na dużej wieloośrodkowej kohorcie ponad 2000 pacjentów pochodzących ze 187 publikacji, którzy otrzymali przeszczep narządu miąższowego i rozwinęła się gruźlica, u których dawkę leków immunosupresyjnych zwiększono w celu utrzymania odpowiedniego poziomu we krwi, aby uniknąć odrzucenia przeszczepu narządu . Podobne zalecenia sformułowano w konsensusie TBNET dotyczącym leczenia gruźlicy u biorców przeszczepów.

Leczenie immunosupresji w tych przypadkach opiera się głównie na konsensusie ekspertów w innych stanach, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, spondyloartropatia itp. Konsensus TBNET mówi również, że w przypadku gdy narząd nie jest żywy lub infekcja zagraża życiu, można rozważyć obniżenie poziomu immunosupresji. Wytyczne stosowania terapii anty TNF-α są w tym aspekcie bardziej przejrzyste. Podczas gdy wystąpienie aktywnej gruźlicy podczas terapii anty-TNF-α uzasadnia wstrzymanie (NIE zaprzestanie) immunosupresji, można ją wznowić 2 miesiące po ATT, jeśli pacjenci wykazują pozytywną odpowiedź na terapię anty-TB i wymagają wczesnego wznowienia terapii anty-TNF .Wytyczne BTS sugerują, że w przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy przed rozpoczęciem „terapii anty-TNF-α” nie należy rozpoczynać leczenia przez co najmniej 2 miesiące po rozpoczęciu leczenia przeciwgruźliczego z zachowaniem pełnej zgodności pod nadzorem lekarza torakoterapeuty lub specjalisty chorób zakaźnych i dopóki profil wrażliwości organizmu na lek u osób z pozytywnymi hodowlami nie będzie znany jako minimum”. Jednakże, jeśli u pacjenta rozwinie się gruźlica podczas leczenia anty-TNF, leczenie anty-TNF-α można kontynuować, jeśli istnieją ku temu wskazania kliniczne, ponieważ w przeciwnym razie pacjent nie miałby możliwości uzyskania dalszych korzyści klinicznych w leczeniu choroby podstawowej i może wystąpić zaostrzenie lub poważne pogorszenie stanu klinicznego. Uzasadnieniem przedstawionym w tych wytycznych jest to, że osoby zakażone wirusem HIV ze zmniejszoną liczbą CD4 i kliniczną gruźlicą, które mają jeszcze bardziej obniżoną odporność niż osoby stosujące leczenie anty-TNF-a, reagują na leczenie gruźlicy równie dobrze, jak osoby nie zakażone wirusem HIV. Idąc dalej tą logiką, rozsądne może być rozpoczęcie terapii cyklofosfamidem trzy miesiące po rozpoczęciu standardowej terapii przeciwgruźliczej u pacjentów z gruźliczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, u których wystąpiła wyraźna poprawa, a następnie pogorszenie z powodu rozwoju zapalenia pajęczynówki i paradoksalnych odpowiedzi immunologicznych.