Ciclofosfamida en el tratamiento de la aracnoiditis proliferativa refractaria en la tuberculosis del SNC

La aracnoiditis tuberculosa que ocurre como una complicación tardía de la TBM se debe a reacciones inmunomediadas y generalmente se trata con altas dosis de corticosteroides. Según la experiencia de los investigadores, los pacientes han recibido corticosteroides durante un período de 20 a 28 meses. En tales casos, si el paciente es refractario a los corticosteroides, es lógico pasar a la ciclofosfamida en lugar de continuar administrando dosis altas de esteroides solo de manera similar a otras afecciones inmunomediadas, como CIDP, vasulitis sistémica y del SNC, nefritis lúpica, etc.

La ciclofosfamida se ha utilizado más ampliamente en el tratamiento de la nefritis lúpica y la máxima experiencia con el fármaco ha sido en esta indicación. Por lo tanto, la dosificación y la duración de la administración se han adaptado del programa de dosificación de la fase de inducción de las pautas ACR para el manejo de la nefritis lúpica. Las guías recomiendan 500 a 1000 mg/m2 de BSA de ciclofosfamida. Entonces, los investigadores decidieron usar 750 mg/m2 del fármaco redondeado a los 50 mg más altos.

Patogénesis de la aracnoiditis tuberculosa y posible mecanismo de la ciclofosfamida La aracnoiditis tuberculosa es una complicación tardía en la mayoría de los casos debido a la inflamación en los nervios optoquiasmático, espinal y otros nervios craneales que conducen a déficits neurológicos. En tales situaciones, se observa que hay una mejoría inicial de los síntomas clínicos seguida de un deterioro por aumento de tamaño de las lesiones o aparición de nuevas lesiones, especialmente en pacientes con tuberculosis extrapulmonar. Estas nuevas lesiones probablemente se deben a mecanismos inmunomediados; se ha visto que en más del 95% de los casos son sensibles a los medicamentos y los corticoides son la piedra angular del manejo de estos pacientes. No se ha dilucidado la patogenia completa de la lesión tisular inmunomedicada en la tuberculosis. Varios estudios han demostrado que hay un exceso de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, incluido el TNF-alfa y las interleucinas, que conducen al reclutamiento de células inflamatorias y a una respuesta inmunitaria exuberante en los pacientes que desarrollan estas complicaciones en comparación con los que no las desarrollan. Se han realizado estudios que han demostrado polimorfismos genéticos en los genes que codifican citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, lo que conduce a diferencias en la respuesta a los corticosteroides como el gen LTA4 (leucotrieno-A4 hidrolasa). También es bien sabido que diversas enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, como el LES, la esclerosis múltiple, etc., son provocadas por virus y otras infecciones. Es una práctica habitual tratar la meningitis bacteriana aguda y la meningitis tuberculosa con dexametasona, que nuevamente es un esteroide e inmunosupresor junto con antibióticos específicos o terapia antituberculosa, respectivamente, según la evidencia de revisiones sistemáticas y metanálisis. La neurocisticercosis se trata con corticosteroides y otros medicamentos inmunosupresores, como metotrexato, como se recomienda en las guías, adalimumab y eternacept como agentes ahorradores de esteroides. Varias otras complicaciones inmunomediadas de infecciones agudas y crónicas, como miocarditis por dengue, ADEM, etc., también se tratan con inmunosupresión, incluidos los corticosteroides. Las reacciones de lepra en la lepra también se tratan con esteroides, talidomida, metotrexato, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, etc.

Recientemente, se ha demostrado que el corticosteroide-dexametasona tiene un beneficio en la mortalidad en pacientes con COVID de moderado a grave, demostrado en un ensayo controlado aleatorio. De manera similar, aunque no hay datos de ECA, el tocilizumab, el siltuximab y otros medicamentos inmunosupresores han sido aprobados para uso de emergencia en función de su eficacia demostrada en grandes series de casos en COVID-19.

Justificación del uso de ciclofosfamida en este estudio:

La ciclofosfamida es un potente agente inmunosupresor. Se utiliza en el lupus y otras afecciones mediadas por el sistema inmunitario y se ha demostrado que es eficaz en ensayos controlados aleatorios en la nefritis lúpica, la poliangitis granulomatosa, etc. Aunque se usa ampliamente fuera de la etiqueta en varias afecciones neurológicas inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario, como vasculitis del SNC, CIDP, esclerosis múltiple, encefalitis autoinmune, miastenia grave refractaria, etc., la evidencia de esto se deriva básicamente de la literatura de reumatología y nefrología. Debe enfatizarse que todos los datos de inmunosupresión con azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, metotrexato, inhibidores de la calcineurina en diversas afecciones mediadas por el sistema inmunitario se derivaron de cohortes de trasplante renal/trasplante de órganos sólidos, cohortes de nefritis lúpica, cohortes de vasculitis sistémica e intestino inflamatorio. cohortes de enfermedades. Las diversas pautas emitidas por los organismos profesionales para estas condiciones forman los principios del tratamiento de condiciones raras como las enfermedades neuroinmunológicas. El principal efecto adverso preocupante en los pacientes tratados con ciclofosfamida es la aparición de infecciones potencialmente mortales, como la tuberculosis. Se ha observado que los pacientes que toman dosis altas de corticosteroides y ciclofosfamida tienen un mayor riesgo de infección que aquellos que toman esteroides solos o que no toman ningún fármaco. Aunque el riesgo de TB aumenta con la administración de inmunosupresores, el pilar del manejo es el diagnóstico temprano y el inicio de la terapia adecuada. y no el cese de la inmunosupresión. En el contexto del LES, la aparición de la infección también depende de varios otros factores, como la actividad de la enfermedad, la exposición previa a la tuberculosis, etc. Las pautas del Colegio Americano de Reumatología no dicen nada sobre el curso de acción en caso de que los pacientes desarrollen infecciones. No existen pautas profesionales para el manejo de infecciones en pacientes que toman ciclofosfamida. No hay ECA sobre la forma más apropiada de regímenes de ATT o la modificación de la inmunosupresión en estas condiciones. Hay varias series de casos e informes de casos en los que se han estudiado sistemáticamente las infecciones y su manejo, incluida la gran cohorte prospectiva de EuroLupus. Ninguno de estos autores aconseja el cese completo de la inmunosupresión en pacientes que desarrollan infecciones, incluida la tuberculosis. Las directrices para el tratamiento de la tuberculosis, como las directrices de la sociedad torácica británica para el tratamiento de la TB en la ERC, no sugieren el cese de la inmunosupresión en pacientes postrasplante renal. Las pautas mencionan claramente que la TB en pacientes con ERC debe tratarse en las mismas líneas de pacientes inmunocompetentes, y es posible que los medicamentos antituberculosos deban administrarse en dosis renales modificadas. En caso de riesgo de tuberculosis, varios estudios de seguimiento a largo plazo han demostrado que una proporción considerable de pacientes con infecciones de tuberculosis latente progresan para desarrollar tuberculosis activa después del trasplante o después del tratamiento con inmunosupresores o agentes biológicos como la terapia anti TNF. En tales circunstancias, las pautas sugieren no abandonar la inmunosupresión, sino el tratamiento de la TB latente o la TB activa. La guía para el manejo de la TB activa en el trasplante de órgano sólido sugiere el diagnóstico y tratamiento temprano de la tuberculosis junto con el aumento de la dosis de inmunosupresores como corticoides, ciclosporina o tacrolimus, ya que el régimen ATT que contiene rifamicinas tiende a inducir el metabolismo de estos inmunosupresores y los niveles mínimos de inhibidores de la calcineurina deben mantenerse aumentando la dosis de ciclosporina o tacrolimus hasta 4-5 veces.

Estas recomendaciones se basan principalmente en una gran cohorte multicéntrica de más de 2000 pacientes derivada de 187 publicaciones que habían recibido un trasplante de órgano sólido y desarrollaron tuberculosis, en los que se había aumentado la dosis de fármacos inmunosupresores para mantener unos niveles sanguíneos adecuados para evitar el rechazo del órgano injertado . La declaración de consenso TBNET ha hecho recomendaciones similares para el manejo de la tuberculosis en receptores de trasplantes.

El manejo de la inmunosupresión en estos casos se basa principalmente en el consenso de expertos en otras condiciones como la artritis reumatoide, la espondiloartropatía, etc. La declaración de consenso de TBNET también dice que en caso de que el órgano no sea vital o la infección sea potencialmente mortal, se puede considerar para reducir el nivel de inmunosupresión. Las pautas para el uso de la terapia anti TNF-α son más claras en este aspecto. Si bien la aparición de TB activa durante la terapia anti-TNF-α justifica la suspensión (NO el cese) de la inmunosupresión, se puede reiniciar 2 meses después del ATT si los pacientes demuestran una respuesta favorable a la terapia anti-TB y requieren una pronta reanudación de la terapia anti-TNF. .Las guías BTS sugieren que si se diagnosticó TB activa antes de iniciar la terapia "Anti-TNF-α", el tratamiento no debe iniciarse hasta al menos 2 meses después de que se haya iniciado el tratamiento antituberculoso con total cumplimiento, supervisado por un médico torácico o un especialista en enfermedades infecciosas. , y hasta que se conozca, como mínimo, el perfil de susceptibilidad a fármacos del organismo en aquellos con cultivos positivos”. Sin embargo, si el paciente desarrolla TB mientras está en terapia anti-TNF, el tratamiento anti-TNF-α puede continuarse si está clínicamente indicado porque, de lo contrario, el paciente no podría recibir el beneficio clínico continuo de su enfermedad subyacente y podría tener un brote o una enfermedad grave. deterioro clínico. El fundamento proporcionado por estas pautas es que las personas VIH positivas con recuentos reducidos de CD4 y TB clínica, que están incluso más inmunodeprimidas que las que reciben tratamiento anti-TNF-a, responden tan bien al tratamiento de la TB como las que son VIH negativas. Siguiendo esa lógica, puede ser razonable comenzar la terapia con ciclofosfamida tres meses después de comenzar la terapia antituberculosa estándar en pacientes con meningitis tuberculosa que han mostrado una clara mejoría seguida de un deterioro debido al desarrollo de aracnoiditis y respuestas inmunitarias paradójicas.