Ciklofoszfamid a refrakter proliferatív arachnoiditis kezelésében központi idegrendszeri tuberkulózisban

A tuberkulózisos arachnoiditis, amely a TBM késői szövődményeként jelentkezik, immunmediált reakciók következménye, és általában nagy dózisú kortikoszteroidokkal kezelik. A vizsgálók tapasztalata szerint a betegek 20-28 hónapig kaptak kortikoszteroidokat. Ilyen esetekben, ha a beteg nem reagál a kortikoszteroidokra, logikus a ciklofoszfamid alkalmazása, ahelyett, hogy továbbra is csak nagy dózisú szteroidokat adnának, hasonlóan más immunmediált állapotokhoz, mint például a CIDP, a szisztémás és központi idegrendszeri vazulitisz, a lupus nephritis stb.

A ciklofoszfamidot a legszélesebb körben alkalmazták a lupus nephritis kezelésére, és ebben a javallatban a legnagyobb tapasztalat áll rendelkezésre a gyógyszerrel kapcsolatban. Ezért az adagolást és a beadás időtartamát a Lupus nephritis kezelésére vonatkozó ACR-irányelvekben szereplő indukciós fázis adagolási ütemtervéhez igazították. Az irányelvek 500-1000 mg/m2 ciklofoszfamid BSA-t javasolnak. Ezért a kutatók úgy döntöttek, hogy 750 mg/m2 hatóanyagot használnak fel, kerekítve a magasabb 50 mg-ra.

A tuberkulózisos arachnoiditis patogenezise és a ciklofoszfamid lehetséges mechanizmusa A tuberkulózisos arachnoiditis a legtöbb esetben késleltetett szövődmény az optochiasmaticus, a gerincvelői és más koponyaidegek gyulladása miatt, ami neurológiai hiányosságokhoz vezet. Ilyen helyzetekben látható, hogy a klinikai tünetek kezdeti javulása következik be, amelyet a léziók megnagyobbodása vagy új elváltozások megjelenése miatti romlás követ, különösen az extrapulmonalis tuberkulózisban szenvedő betegeknél. Ezek az új elváltozások valószínűleg az immunrendszer által közvetített mechanizmusoknak tudhatók be – kimutatták, hogy az esetek több mint 95%-ában gyógyszerérzékenyek, és a kortikoszteroidok jelentik az ilyen betegek kezelésének sarokkövét. Az immungyógyszeres szövetsérülések teljes patogenezise tuberkulózisban nem tisztázott. Különféle tanulmányok kimutatták, hogy a gyulladást elősegítő citokinek és kemokinek feleslege, beleértve a TNF-alfát és az interleukineket, gyulladásos sejtek felszaporodásához és erős immunválaszhoz vezet azoknál a betegeknél, akiknél ezek a szövődmények kialakulnak, összehasonlítva azokkal, akiknél nem. Vannak olyan vizsgálatok, amelyek genetikai polimorfizmusokat mutattak ki a gyulladást elősegítő és gyulladásgátló citokineket kódoló génekben, ami a kortikoszteroidokra adott válaszok eltéréséhez vezet, mint például az LTA4 (leukotrién-A4 hidroláz) gén. Az is jól ismert, hogy a különböző immunmediált betegségeket, mint például az SLE, a sclerosis multiplex stb., vírusok és más fertőzések váltják ki. Az akut bakteriális agyhártyagyulladást és a tuberkulózisos agyhártyagyulladást dexametazonnal kezelik, amely ismét egy szteroid és immunszuppresszáns, valamint specifikus antibiotikumokkal vagy tuberkulózisellenes terápiával, a szisztematikus áttekintések és metaanalízis bizonyítékai alapján. A neurocysticercosis kezelését kortikoszteroidokkal és más immunszuppresszáns gyógyszerekkel, például metotrexáttal, az irányelvekben javasolt módon, az adalimumabbal és az eternacepttel kezelik szteroidmegtakarító szerként. Az akut és krónikus fertőzések, például a dengue szívizomgyulladás, az ADEM stb. különféle egyéb immunmediált szövődményei szintén kezelhetők immunszuppresszióval, beleértve a kortikoszteroidokat is. Lepra esetén a lepra reakcióit szteroidokkal, talidomiddal, metotrexáttal, azatioprinnal, ciklofoszfamiddal, ciklosporinnal stb. is kezelik.

A közelmúltban kimutatták, hogy a kortikoszteroid-dexametazon halálozási előnyt jelent a közepesen súlyos vagy súlyos COVID-ban szenvedő betegeknél, amit egy randomizált, kontrollos vizsgálat igazolt. Hasonlóképpen, bár nincsenek RCT-adatok, a tocilizumabot, a siltuximabot és más immunszuppresszáns gyógyszereket sürgősségi használatra engedélyezték a COVID-19-ben nagy esetsorozatokban kimutatott hatékonyságuk alapján.

A ciklofoszfamid használatának indoklása ebben a tanulmányban:

A ciklofoszfamid erős immunszuppresszív szer. Lupus és más immunmediált állapotok esetén alkalmazzák, és hatásosnak bizonyult a lupus nephritisben, granulomatosus polyangiitisben stb. végzett randomizált, kontrollos vizsgálatokban. Noha széles körben használják különféle gyulladásos, immunmediált neurológiai állapotokban, mint például központi idegrendszeri vasculitis, CIDP, sclerosis multiplex, autoimmun encephalitis, refrakter myasthenia gravis stb., ennek bizonyítékai alapvetően a reumatológiai és nefrológiai irodalomból származnak. Hangsúlyozni kell, hogy az azatioprin, ciklofoszfamid, mikofenolát-mofetil, metotrexát, kalcineurin-inhibitorok immunszuppressziójára vonatkozó összes adat különböző immunmediált állapotokban vesetranszplantációs/szilárd szervtranszplantációs kohorszokból, lupus nephritis kohorszokból, szisztémás vasculitis és cohorts cohorts cohorts vasculitisből származik. betegségcsoportok. A szakmai testületek által ezekre az állapotokra kiadott különféle irányelvek alkotják a ritka betegségek, például a neuroimmunológiai betegségek kezelésének alapelveit. A ciklofoszfamiddal kezelt betegeknél aggodalomra okot adó fő káros hatás az életveszélyes fertőzések, például a tuberkulózis előfordulása. Azt tapasztalták, hogy a nagy dózisú kortikoszteroidokat és ciklofoszfamidot szedő betegeknél nagyobb a fertőzés kockázata, mint a szteroidokat önmagában vagy egyik gyógyszert sem szedő betegeknél. Bár a tbc kockázata az immunszuppresszánsok adásával nő, a kezelés alappillére a korai diagnózis és a megfelelő terápia megkezdése. és nem szűnik meg az immunszuppresszió. Az SLE összefüggésében a fertőzés előfordulása számos egyéb tényezőtől is függ, mint például a betegség aktivitása, a tuberkulózisnak való korábbi expozíció stb. Az Amerikai Reumatológiai Kollégium irányelvei nem mondanak semmit arról, hogy a betegeknél milyen fertőzések alakulnak ki. Nincsenek szakmai irányelvek a ciklofoszfamidot szedő betegek fertőzéseinek kezelésére. Nincsenek RCT-k a legmegfelelőbb ATT-sémákról vagy az immunszuppresszió módosításáról ezekben az állapotokban. Különféle esetsorozatok és esetjelentések léteznek, akik szisztematikusan tanulmányozták a fertőzéseket és azok kezelését, beleértve a nagy leendő EuroLupus kohorszt. E szerzők egyike sem javasolja az immunszuppresszió teljes leállítását olyan betegeknél, akiknél fertőzések, köztük tuberkulózis alakul ki. A tuberkulózis kezelésére vonatkozó iránymutatások, mint például a brit mellkasi társaságnak a CKD kezelésére vonatkozó irányelvei, nem javasolják az immunszuppresszió leállítását veseátültetés utáni betegeknél. Az irányelvek egyértelműen megemlítik, hogy a CKD-ben szenvedő betegek TBC-jét az immunkompetens betegek csoportjában kell kezelni, és előfordulhat, hogy a tuberkulózis elleni gyógyszereket vese-módosított dózisban kell adni. A tuberkulózis kockázata esetén különböző hosszú távú követési vizsgálatok kimutatták, hogy a látens tbc-fertőzésben szenvedő betegek jelentős részében a transzplantációt követően vagy immunszuppresszánsokkal vagy biológiai szerekkel, például anti-TNF-kezeléssel végzett kezelés után aktív tuberkulózis alakul ki. Ilyen körülmények között az irányelvek nem az immunszuppresszió megszüntetését, hanem a látens tbc vagy az aktív tbc kezelését javasolják. Az aktív tbc kezelésére szilárd szervátültetés esetén a tuberkulózis korai diagnosztizálását és kezelését javasolják, valamint az immunszuppresszánsok, például a kortikoszteroidok, a ciklosporin vagy a takrolimusz dózisának növelését, mivel a rifamicineket tartalmazó ATT-kezelés hajlamos ezeknek az immunszuppresszióknak és a legalacsonyabb szinteknek a metabolizmusát kiváltani. A kalcineurin inhibitorok számát a ciklosporin vagy a takrolimusz dózisának akár 4-5-szörösére történő emelésével kell fenntartani.

Ezek az ajánlások főként egy nagy, több mint 2000 betegből álló multicentrikus csoporton alapulnak, akik 187 publikációból származnak, akik szilárd szervátültetésen estek át, és tuberkulózisban szenvedtek, ahol az immunszuppresszáns gyógyszerek adagját megemelték a megfelelő vérszint fenntartása érdekében a szervátültetés kilökődésének elkerülése érdekében. . Hasonló ajánlásokat fogalmazott meg a TBNET konszenzusnyilatkozata a transzplantált betegek tuberkulózisának kezelésére.

Az immunszuppresszió kezelése ezekben az esetekben főként szakértői konszenzuson alapul más betegségekben, például rheumatoid arthritisben, spondyloarthropathiában stb. A TBNET konszenzusnyilatkozata azt is kimondja, hogy abban az esetben, ha a szerv nem létfontosságú, vagy a fertőzés életveszélyes, mérlegelhető az immunszuppresszió szintjének csökkentése. Az anti-TNF-α terápia alkalmazására vonatkozó irányelvek ebből a szempontból világosabbak. Míg az aktív tbc előfordulása az anti-TNF-α terápia során indokolja az immunszuppresszió visszatartását (NEM abbahagyását), az ATT után 2 hónappal újrakezdhető, ha a betegek kedvező választ mutatnak az anti-TB terápiára, és az anti-TNF-terápia korai újraindítását igénylik. .A BTS-irányelvek azt sugallják, hogy ha aktív tbc-t diagnosztizáltak az "Anti-TNF-α terápia megkezdése előtt, akkor a kezelést nem szabad elkezdeni legalább 2 hónapig a tuberkulózis elleni kezelés teljes megfeleléssel történő megkezdése után, mellkasi orvos vagy fertőző betegség specialista felügyelete mellett. és mindaddig, amíg a pozitív tenyészetekkel rendelkezőknél a szervezet gyógyszerérzékenységi profilja legalább nem ismert." Ha azonban a betegnél az anti-TNF-terápia során tuberkulózis alakul ki, az anti-TNF-α kezelés folytatható, ha klinikailag indokolt, mert a beteg egyébként nem részesülhet az alapbetegség folyamatos klinikai előnyeiben, és fellángolhat vagy súlyosabb lehet. klinikai állapotromlás. Ezen irányelvek indoklása az, hogy a csökkent CD4-számmal és klinikai tbc-vel rendelkező HIV-pozitív egyének, akik immunszuppresszáltabbak, mint az anti-TNF-a-kezelésben részesülők, ugyanolyan jól reagálnak a tbc-kezelésre, mint azok, akik HIV-negatívak. Ezt a logikát előretekintve ésszerű lehet a ciklofoszfamid-terápia megkezdése három hónappal a standard antituberkuláris terápia megkezdése után azoknál a tuberkulózisos meningitisben szenvedő betegeknél, akiknél egyértelmű javulás, majd az arachnoiditis és a paradox immunválaszok kialakulása miatti állapotromlás következett be.