Cyclophosphamid zur Behandlung von refraktärer proliferativer Arachnoiditis bei ZNS-Tuberkulose

Die als Spätkomplikation der TBM auftretende tuberkulöse Arachnoiditis ist auf immunvermittelte Reaktionen zurückzuführen und wird in der Regel mit hochdosierten Kortikosteroiden behandelt. Nach der Erfahrung der Prüfärzte haben Patienten Kortikosteroide bis zu einer Dauer von 20-28 Monaten erhalten. Wenn der Patient in solchen Fällen kortikosteroidresistent ist, ist es logisch, auf Cyclophosphamid aufzustocken, anstatt weiterhin hochdosierte Steroide zu verabreichen, ähnlich wie bei anderen immunvermittelten Erkrankungen wie CIDP, systemischer und ZNS-Vasulitis, Lupusnephritis usw.

Cyclophosphamid wurde am häufigsten bei der Behandlung von Lupus nephritis eingesetzt, und die meisten Erfahrungen mit dem Medikament liegen in dieser Indikation vor. Daher wurden die Dosierung und Dauer der Verabreichung an das Dosierungsschema für die Induktionsphase der ACR-Richtlinien für die Behandlung von Lupus nephritis angepasst. Die Leitlinien empfehlen 500 bis 1000 mg/m2 KOF Cyclophosphamid. Daher entschieden sich die Ermittler für die Verwendung von 750 mg/m2 des Medikaments, abgerundet auf die höheren 50 mg.

Pathogenese der tuberkulösen Arachnoiditis und möglicher Wirkungsmechanismus von Cyclophosphamid Die tuberkulöse Arachnoiditis ist in den meisten Fällen eine verzögerte Komplikation aufgrund einer Entzündung der optochiasmatischen Nerven, der Spinalnerven und anderer Hirnnerven, die zu neurologischen Defiziten führt. In solchen Situationen ist zu sehen, dass es eine anfängliche Verbesserung der klinischen Symptome gibt, gefolgt von einer Verschlechterung aufgrund einer Vergrößerung von Läsionen oder dem Auftreten neuer Läsionen, insbesondere bei Patienten mit extrapulmonaler Tuberkulose. Diese neuen Läsionen sind wahrscheinlich auf immunvermittelte Mechanismen zurückzuführen – es hat sich gezeigt, dass in mehr als 95 % der Fälle arzneimittelempfindlich sind und Kortikosteroide der Eckpfeiler der Behandlung solcher Patienten sind. Die vollständige Pathogenese der immunvermittelten Gewebeverletzung bei Tuberkulose wurde nicht aufgeklärt. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass es einen Überschuss an entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen gibt, einschließlich TNF-alpha und Interleukinen, die zu einer Rekrutierung von Entzündungszellen und einer überschießenden Immunantwort bei Patienten führen, die diese Komplikationen entwickeln, im Vergleich zu denen, die dies nicht tun. Es wurden Studien durchgeführt, die genetische Polymorphismen in den Genen gezeigt haben, die für entzündungsfördernde und entzündungshemmende Zytokine codieren, was zu einer unterschiedlichen Reaktion auf Kortikosteroide wie das LTA4-Gen (Leukotrien-A4-Hydrolase) führt. Es ist auch bekannt, dass verschiedene immunvermittelte Krankheiten wie SLE, Multiple Sklerose usw. durch Viren und andere Infektionen ausgelöst werden. Es ist routinemäßige Praxis, akute bakterielle Meningitis und tuberkulöse Meningitis mit Dexamethason zu behandeln, das wiederum ein Steroid und Immunsuppressivum ist, zusammen mit spezifischen Antibiotika bzw. einer antituberkulösen Therapie, basierend auf Evidenz aus systematischen Übersichtsarbeiten und Metaanalysen. Neurozystizerkose wird mit Kortikosteroiden und anderen immunsuppressiven Medikamenten wie Methotrexat behandelt, wie in den Leitlinien empfohlen, Adalimumab und Eternacept werden als Steroid-sparende Mittel verwendet. Verschiedene andere immunvermittelte Komplikationen akuter und chronischer Infektionen wie Dengue-Myokarditis, ADEM usw. werden ebenfalls mit Immunsuppression einschließlich Kortikosteroiden behandelt. Lepra-Reaktionen bei Lepra werden auch mit Steroiden, Thalidomid, Methotrexat, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin usw. behandelt.

In jüngster Zeit hat sich gezeigt, dass das Kortikosteroid Dexamethason bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COVID einen Mortalitätsvorteil hat, was in einer randomisierten kontrollierten Studie nachgewiesen wurde. Auch wenn keine RCT-Daten vorliegen, wurden Tocilizumab, Siltuximab und andere immunsuppressive Medikamente für den Notfall zugelassen, basierend auf ihrer Wirksamkeit, die in großen Fallserien bei COVID-19 gezeigt wurde.

Begründung für den Einsatz von Cyclophosphamid in dieser Studie:

Cyclophosphamid ist ein starkes Immunsuppressivum. Es wird bei Lupus und anderen immunvermittelten Erkrankungen angewendet und hat sich in randomisierten kontrollierten Studien bei Lupusnephritis, granulomatöser Polyangiiitis usw. als wirksam erwiesen. Obwohl es bei verschiedenen entzündlichen immunvermittelten neurologischen Erkrankungen wie ZNS-Vaskulitis, CIDP, multipler Sklerose, autoimmuner Enzephalitis, refraktärer Myasthenia gravis usw. off-label verwendet wird, stammen die Beweise dafür im Wesentlichen aus der rheumatologischen und nephrologischen Literatur. Es muss betont werden, dass alle Daten zur Immunsuppression mit Azathioprin, Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil, Methotrexat, Calcineurin-Inhibitoren bei verschiedenen immunvermittelten Erkrankungen von Kohorten mit Nierentransplantation/solider Organtransplantation, Lupusnephritis-Kohorten, Kohorten mit systemischer Vaskulitis und entzündlichen Darmerkrankungen stammen Krankheitskohorten. Die verschiedenen Richtlinien, die von den Berufsverbänden für diese Erkrankungen herausgegeben werden, bilden die Behandlungsprinzipien für seltene Erkrankungen wie neuroimmunologische Erkrankungen. Die größte besorgniserregende Nebenwirkung bei Patienten unter Cyclophosphamid ist das Auftreten lebensbedrohlicher Infektionen wie Tuberkulose. Es wurde festgestellt, dass Patienten, die hochdosierte Kortikosteroide und Cyclophosphamid erhalten, ein höheres Infektionsrisiko haben als Patienten, die nur Steroide oder keines der beiden Medikamente einnehmen. Obwohl das TB-Risiko mit der Verabreichung von Immunsuppressiva steigt, ist die Hauptstütze der Behandlung eine frühzeitige Diagnose und der Beginn einer geeigneten Therapie und nicht Beendigung der Immunsuppression. Im Zusammenhang mit SLE ist das Auftreten einer Infektion auch von verschiedenen anderen Faktoren wie Krankheitsaktivität, früherer Tuberkulose-Exposition usw. abhängig. Die Leitlinien des American College of Rheumatology sagen nichts über das Vorgehen bei Infektionen aus. Es gibt keine professionellen Richtlinien für die Behandlung von Infektionen bei Patienten unter Cyclophosphamid. Es gibt keine RCTs über die am besten geeignete Form von ATT-Schemata oder die Modifikation der Immunsuppression bei diesen Erkrankungen. Es gibt verschiedene Fallserien und Fallberichte, die systematisch Infektionen und deren Management untersucht haben, einschließlich der großen prospektiven EuroLupus-Kohorte. Keiner dieser Autoren rät zur vollständigen Beendigung der Immunsuppression bei Patienten, die Infektionen einschließlich Tuberkulose entwickeln. Die Richtlinien für die Behandlung von Tuberkulose, wie die Richtlinien der British Thoracic Society für die Behandlung von TB bei chronischer Nierenerkrankung, schlagen nicht vor, die Immunsuppression bei Patienten nach einer Nierentransplantation einzustellen. Die Leitlinien erwähnen deutlich, dass TB bei Patienten mit CKD in derselben Linie von immunkompetenten Patienten behandelt werden muss und dass die Anti-Tuberkulose-Medikamente möglicherweise in modifizierten Nierendosen verabreicht werden müssen. Im Falle eines Tuberkulose-Risikos wurde durch verschiedene Langzeit-Follow-up-Studien gezeigt, dass ein beträchtlicher Anteil der Patienten mit latenter TB-Infektion nach einer Transplantation oder nach einer Behandlung mit Immunsuppressiva oder biologischen Wirkstoffen wie einer Anti-TNF-Therapie eine aktive TB entwickelt. Unter solchen Umständen schlagen die Leitlinien vor, die Immunsuppression nicht abzusetzen, sondern die Behandlung von latenter TB oder aktiver TB. Die Richtlinien für das Management von aktiver TB bei soliden Organtransplantationen schlagen eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von Tuberkulose zusammen mit einer Erhöhung der Dosis von Immunsuppressiva wie Kortikosteroiden, Cyclosporin oder Tacrolimus vor, da das ATT-Regime, das Rifamycine enthält, dazu neigt, den Metabolismus dieser Immunsuppression und Talspiegel zu induzieren von Calcineurin-Inhibitoren müssen durch Erhöhung der Ciclosporin- oder Tacrolimus-Dosis um das bis zu 4- bis 5-fache aufrechterhalten werden.

Diese Empfehlungen basieren hauptsächlich auf einer großen multizentrischen Kohorte von mehr als 2000 Patienten aus 187 Veröffentlichungen, die eine solide Organtransplantation erhalten hatten und Tuberkulose entwickelten, bei denen die Dosis der Immunsuppressiva erhöht wurde, um einen angemessenen Blutspiegel aufrechtzuerhalten und eine Abstoßung des Organtransplantats zu vermeiden . Ähnliche Empfehlungen wurden in der TBNET-Konsenserklärung für das Management von Tuberkulose bei Transplantatempfängern ausgesprochen.

Die Behandlung der Immunsuppression in diesen Fällen basiert hauptsächlich auf Expertenkonsens bei anderen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Spondylarthropathie usw. Die TBNET-Konsenserklärung besagt auch, dass im Fall, dass das Organ nicht lebenswichtig oder die Infektion lebensbedrohlich ist, in Betracht gezogen werden kann, das Niveau der Immunsuppression zu reduzieren. Die Richtlinien für die Verwendung einer Anti-TNF-α-Therapie sind in diesem Aspekt klarer. Während das Auftreten einer aktiven Tuberkulose während einer Anti-TNF-α-Therapie das Aussetzen (NICHT das Beenden) der Immunsuppression rechtfertigt, kann sie 2 Monate nach der ATT wieder aufgenommen werden, wenn die Patienten ein positives Ansprechen auf die Anti-TB-Therapie zeigen und eine frühzeitige Wiederaufnahme der Anti-TNF-Therapie benötigen .Die BTS-Richtlinien schlagen vor, dass, wenn aktive TB vor Beginn der „Anti-TNF-α-Therapie“ diagnostiziert wurde, die Behandlung frühestens 2 Monate nach Beginn der Antituberkulose-Behandlung mit vollständiger Compliance unter Aufsicht eines Thoraxarztes oder Spezialisten für Infektionskrankheiten begonnen werden sollte , und bis mindestens das Wirkstoff-Empfindlichkeitsprofil des Organismus bei denjenigen mit positiven Kulturen bekannt ist." Wenn der Patient jedoch während einer Anti-TNF-Therapie TB entwickelt, kann die Anti-TNF-α-Behandlung fortgesetzt werden, wenn dies klinisch indiziert ist, da der Patient sonst daran gehindert wäre, den anhaltenden klinischen Nutzen seiner zugrunde liegenden Krankheit zu erhalten, und möglicherweise einen Schub oder einen schweren Schub erleiden würde klinische Verschlechterung. Die Begründung dieser Richtlinien ist, dass HIV-positive Personen mit reduzierten CD4-Zahlen und klinischer TB, die noch stärker immunsupprimiert sind als diejenigen, die eine Anti-TNF-a-Behandlung erhalten, genauso gut auf eine TB-Behandlung ansprechen wie HIV-negative Personen. Wenn man diese Logik weiterführt, kann es vernünftig sein, die Therapie mit Cyclophosphamid drei Monate nach Beginn der Standardtherapie gegen Tuberkulose bei Patienten mit tuberkulöser Meningitis zu beginnen, die eine deutliche Besserung gefolgt von einer Verschlechterung aufgrund der Entwicklung einer Arachnoiditis und paradoxer Immunantworten gezeigt haben.