Cyclofosfamide bij de behandeling van refractaire proliferatieve arachnoiditis bij CZS-tuberculose

Tuberculeuze arachnoiditis die optreedt als een late complicatie van TBM is te wijten aan immuungemedieerde reacties en wordt gewoonlijk behandeld met hoge doses corticosteroïden. In de ervaring van de onderzoekers hebben patiënten gedurende 20-28 maanden corticosteroïden gekregen. In dergelijke gevallen, als de patiënt refractair is voor corticosteroïden, is het logisch om over te stappen op cyclofosfamide in plaats van door te gaan met het geven van hoge doses steroïden die alleen vergelijkbaar zijn met andere immuungemedieerde aandoeningen zoals CIDP, systemische vasulitis en CZS-vasulitis, lupus-nefritis enz.

Cyclofosfamide is het meest gebruikt bij de behandeling van lupus-nefritis en er is maximale ervaring met het geneesmiddel bij deze indicatie. De dosering en duur van toediening zijn dus aangepast aan het doseringsschema in de inductiefase van de ACR-richtlijnen voor de behandeling van Lupus-nefritis. De richtlijnen bevelen 500 tot 1000 mg/m2 BSA cyclofosfamide aan. Dus besloten de onderzoekers om 750 mg/m2 van het medicijn te gebruiken, afgerond naar de hogere 50 mg.

Pathogenese van tuberculeuze arachnoiditis en mogelijk mechanisme van cyclofosfamide Tuberculeuze arachnoiditis is in de meeste gevallen een vertraagde complicatie als gevolg van ontsteking in de optochiasmatische, spinale en andere hersenzenuwen die leiden tot neurologische uitval. In dergelijke situaties is er een aanvankelijke verbetering van de klinische symptomen, gevolgd door verslechtering als gevolg van vergroting van laesies of het verschijnen van nieuwe laesies, vooral bij patiënten met extrapulmonale tuberculose. Deze nieuwe laesies zijn waarschijnlijk het gevolg van immuungemedieerde mechanismen - men heeft gezien dat in meer dan 95% van de gevallen geneesmiddelgevoelig is en dat corticosteroïden de hoeksteen vormen van de behandeling van dergelijke patiënten. De volledige pathogenese van immuungemedieerde weefselbeschadiging bij tuberculose is niet opgehelderd. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat er een overmaat is aan pro-inflammatoire cytokines en chemokines, waaronder TNF-alfa en interleukinen, die leiden tot rekrutering van ontstekingscellen en een uitbundige immuunrespons bij patiënten die deze complicaties ontwikkelen in vergelijking met degenen die dat niet doen. Er zijn onderzoeken geweest die genetische polymorfismen hebben aangetoond in de genen die coderen voor pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokines, wat leidt tot een verschil in respons op corticosteroïden zoals het LTA4-gen (leukotrieen-A4-hydrolase). Het is ook bekend dat verschillende immuungemedieerde ziekten zoals SLE, multiple sclerose enz. worden veroorzaakt door virussen en andere infecties. Het is routinepraktijk om acute bacteriële meningitis en tuberculeuze meningitis te behandelen met dexamethason, dat opnieuw een steroïde en immunosuppressivum is, samen met respectievelijk specifieke antibiotica of antituberculeuze therapie op basis van bewijs uit systematische reviews en meta-analyse. Neurocysticercose wordt behandeld met corticosteroïden en andere immunosuppressiva zoals methotrexaat zoals aanbevolen in richtlijnen, adalimumab en eternacept gebruikt als steroïdsparende middelen. Verschillende andere immuungemedieerde complicaties van acute en chronische infecties zoals dengue-myocarditis, ADEM enz. Worden ook behandeld met immunosuppressie, waaronder corticosteroïden. Lepra-reacties bij lepra worden ook behandeld met steroïden, thalidomide, methotrexaat, azathioprine, cyclofosfamide, cyclosporine enz.

In de afgelopen tijd is aangetoond dat de corticosteroïde dexamethason een gunstig effect heeft op de mortaliteit bij patiënten met matige tot ernstige COVID, bewezen in een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Evenzo, hoewel er geen RCT-gegevens zijn, zijn Tocilizumab, siltuximab en andere immunosuppressiva goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen op basis van hun werkzaamheid die is aangetoond in grote casusreeksen in COVID-19.

Rechtvaardiging voor het gebruik van cyclofosfamide in dit onderzoek:

Cyclofosfamide is een krachtig immunosuppressivum. Het wordt gebruikt bij lupus en andere immuungemedieerde aandoeningen en het is aangetoond dat het effectief is in gerandomiseerde gecontroleerde studies bij lupus-nefritis, granulomateuze polyangiiitis enz. Hoewel het op grote schaal off-label wordt gebruikt bij verschillende inflammatoire immuungemedieerde neurologische aandoeningen zoals CZS-vasculitis, CIDP, multiple sclerose, auto-immune encefalitis, refractaire myasthenia gravis enz., is het bewijs hiervoor in wezen ontleend aan de literatuur over reumatologie en nefrologie. Benadrukt moet worden dat alle gegevens over immunosuppressie met azathioprine, cyclofosfamide, mycofenolaatmofetil, methotrexaat, calcineurineremmers bij verschillende immuungemedieerde aandoeningen afkomstig zijn van cohorten niertransplantatie/solide orgaantransplantatie, cohorten lupus nefritis, cohorten systemische vasculitis en darmontstekingen. ziekte cohorten. De verschillende richtlijnen van de beroepsorganisaties voor deze aandoeningen vormen de uitgangspunten voor de behandeling van zeldzame aandoeningen zoals neuro-immunologische aandoeningen. De belangrijkste zorgwekkende bijwerkingen bij patiënten die cyclofosfamide gebruiken, zijn het optreden van levensbedreigende infecties zoals tuberculose. Er is gezien dat patiënten die hoge doses corticosteroïden en cyclofosfamide gebruiken een groter risico op infectie lopen dan patiënten die alleen steroïden of geen van beide geneesmiddelen gebruiken. en niet stopzetting van immunosuppressie. In het kader van SLE is het optreden van infectie ook afhankelijk van verschillende andere factoren zoals ziekteactiviteit, eerdere blootstelling aan tuberculose etc. De richtlijnen van de American College of Reumatology zeggen niets over de handelwijze in het geval dat patiënten infecties krijgen. Er zijn geen professionele richtlijnen voor de behandeling van infecties bij patiënten die cyclofosfamide gebruiken. Er zijn geen RCT's over de meest geschikte vorm van ATT-regimes of de aanpassing van immunosuppressie bij deze aandoeningen. Er zijn verschillende casusreeksen en casusrapporten die infecties en hun behandeling systematisch hebben bestudeerd, waaronder het grote prospectieve EuroLupus-cohort. Geen van deze auteurs adviseert volledige stopzetting van immunosuppressie bij patiënten die infecties ontwikkelen, waaronder tuberculose. De richtlijnen voor de behandeling van tuberculose, zoals de richtlijnen van de British thoracic society voor de behandeling van tuberculose bij CKD, suggereren niet dat de immunosuppressie moet worden stopgezet bij postniertransplantatiepatiënten. De richtlijnen vermelden duidelijk dat tbc bij patiënten met CKD moet worden behandeld in dezelfde lijnen als immunocompetente patiënten, en dat de antituberculeuze geneesmiddelen mogelijk moeten worden gegeven in aangepaste doses voor de nieren. Wat het risico op tuberculose betreft, is in verschillende follow-uponderzoeken op lange termijn aangetoond dat een aanzienlijk deel van de patiënten met latente tbc-infecties actieve tbc ontwikkelt na transplantatie of na behandeling met immunosuppressiva of biologische middelen zoals anti-TNF-therapie. In dergelijke omstandigheden stellen de richtlijnen voor om de immunosuppressie niet te laten vallen, maar om latente tuberculose of actieve tuberculose te behandelen. De richtlijnen voor de behandeling van actieve tuberculose bij solide-orgaantransplantatie suggereren een vroege diagnose en behandeling van tuberculose samen met een verhoging van de dosis van immunosuppressiva zoals corticosteroïden, ciclosporine of tacrolimus, aangezien het ATT-regime met rifamycines de neiging heeft om het metabolisme van deze immunosuppressiva en dalspiegels te induceren. van calcineurineremmers moeten worden gehandhaafd door de dosis ciclosporine of tacrolimus tot 4-5 keer te verhogen.

Deze aanbevelingen zijn voornamelijk gebaseerd op een groot multicenter cohort van meer dan 2000 patiënten afkomstig uit 187 publicaties die een orgaantransplantatie hadden ondergaan en tuberculose ontwikkelden, waarbij de dosis immunosuppressiva was verhoogd om adequate bloedspiegels te behouden om afstoting van het orgaantransplantaat te voorkomen. . Soortgelijke aanbevelingen zijn gedaan door de TBNET-consensusverklaring voor de behandeling van tuberculose bij ontvangers van transplantaties.

Het beheer van immunosuppressie in deze gevallen is voornamelijk gebaseerd op consensus onder deskundigen bij andere aandoeningen zoals reumatoïde artritis, spondyloartropathie enz. De TBNET-consensusverklaring zegt ook dat in het geval dat het orgaan niet vitaal is of de infectie levensbedreigend is, kan worden overwogen om het niveau van immunosuppressie te verminderen. De richtlijnen voor het gebruik van anti-TNF-α-therapie zijn op dit punt duidelijker. Hoewel het optreden van actieve tuberculose tijdens anti-TNF-α-therapie het achterhouden (NIET stopzetten) van immunosuppressie rechtvaardigt, kan het 2 maanden na ATT opnieuw worden gestart als patiënten een gunstige respons op anti-TB-therapie vertonen en een vroege hervatting van anti-TNF-therapie nodig hebben. De BTS-richtlijnen suggereren dat als actieve tuberculose werd gediagnosticeerd voorafgaand aan het starten van "Anti-TNF-α-therapie, de behandeling niet mag worden gestart gedurende ten minste 2 maanden nadat de antituberculosebehandeling met volledige therapietrouw is begonnen, onder toezicht van een thoraxarts of specialist in infectieziekten. , en totdat het geneesmiddelgevoeligheidsprofiel van het organisme in die met positieve culturen bekend is, als een minimum." Als de patiënt echter tuberculose krijgt terwijl hij anti-TNF-therapie krijgt, kan de anti-TNF-α-behandeling worden voortgezet als dit klinisch geïndiceerd is, omdat de patiënt anders niet het blijvende klinische voordeel van zijn onderliggende ziekte zou krijgen en een opflakkering of een ernstige ziekte kan krijgen. klinische achteruitgang. De grondgedachte van deze richtlijnen is dat HIV-positieve personen met verlaagde CD4-tellingen en klinische tuberculose, die nog meer immunosuppressie hebben dan degenen die anti-TNF-a-behandeling ondergaan, net zo goed reageren op tbc-behandeling als degenen die HIV-negatief zijn. Als we die logica voortzetten, kan het redelijk zijn om de behandeling met cyclofosfamide te starten drie maanden na het starten van de standaard antituberculeuze therapie bij patiënten met tuberculeuze meningitis die een duidelijke verbetering hebben laten zien, gevolgd door verslechtering als gevolg van de ontwikkeling van arachnoiditis en paradoxale immuunresponsen.