PD-L1抗体联合CTLA-4抗体治疗标准治疗后进展的晚期肝内胆管癌患者

纳入标准：

- 1）对于不可切除或转移或术后复发，组织学证实的晚期ICC，提供足够的组织样本进行PD-L1、CTLA-4免疫组化和外显子组测序 2）晚期ICC的标准全身治疗（吉西他滨或铂类或氟尿嘧啶）失败由于疾病进展或毒性 3) 存在 RECIST 标准 v1.1 定义的可测量病灶 4) 对于有肝化疗栓塞、射频消融/介入或放疗史的患者，在化疗栓塞或放疗区域外必须有可测量病灶或化疗栓塞或放疗部位可测量的进展性病灶 5) ECOG 体力状态 ≤ 1 6) 预期寿命 > 3 个月 7) 足够的肾功能：肌酐 (Cr) ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 或肾小球滤过率 (GFR) ) ≥ 60mL/min/1.73 m2 8) 足够的肝功能：胆红素 ≤ 1.5 × ULN 和谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 5 × ULN 9) 足够的骨髓储备：中性粒细胞绝对值 (ANC) > 1500/mcl，血小板 (Plts) > 75,000/mcl，血红蛋白 (Hgb) ≥ 9.0g/dl 10) 凝血酶原时间/活化部分凝血活酶时间(PT/PTT) <1.5 × ULN 11) 年龄≥18 岁 12) HBV 感染者必须符合以下标准才有资格参加研究： 慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg] 阳性和/或可检测到的 HBV DNA）受试者在研究干预的首次剂量之前必须具有低于 2000 IU/ml 的 HBV 病毒载量。 病毒载量低于 2000 IU/ml 的活动性 HBV 治疗受试者应在整个研究干预期间接受抗病毒治疗，并每 6 周检查一次 HBV 病毒载量。 HBV 感染临床治愈（定义为 HBsAg 阴性和抗-HBc 阳性）且在筛查期间无法检测到 HBV 病毒载量的受试者应每 6 周检查一次 HBV 病毒载量。 如果病毒载量超过2000 IU/ml，则应进行HBV治疗。 完成研究干预后的抗病毒治疗应遵循当地指南。

13) 前次治疗的毒性已恢复至≤1级（如有手术，伤口已完全愈合） 14) 育龄女性受试者必须在开始研究用药前2周内进行妊娠试验，并且结果为阴性，并愿意在研究期间和最后一次研究药物给药后 24 周内使用医学认可的高效避孕方法（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；对于伴侣为育龄女性的男性受试者，应同意在研究期间及末次研究给药后24周内使用有效的避孕方法 15) 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性良好, 并配合后续工作。

排除标准：

• 1) 既往接受过 PD-L1 mAb、CTLA-4 mAb 治疗 2) 肝门部胆管癌或肝外胆管癌或壶腹周围癌或胆囊癌 3) 入组前 4 周内进行过大手术或放疗 4) 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病 5)入组前 3 个月内充血性心力衰竭或症状性冠状动脉疾病 6) 过去 6 个月内发生过脑血管意外 7) 6 个月内发生有临床意义的出血、出血事件或血栓栓塞性疾病 8) 肠穿孔史 9) 既往（非感染性）肺炎需要类固醇治疗或当前肺炎 10）已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史 11）肺功能严重受损或间质性肺病史 12）过去 5 年诊断并发恶性肿瘤（除外完全治疗的非黑色素瘤皮肤癌、膀胱浅表移行细胞癌和宫颈原位癌u [CIS]) 或任何当前活动的恶性肿瘤 13) HCV RNA 阳性测试表明处于活动期 14) 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者 15) 无法控制或有症状的高钙血症 16) 已知无法控制或有症状的活动性中枢神经系统疾病神经系统 (CNS) 转移 17) 短期内有出现危及生命并发症风险的有症状的晚期患者（包括有无法控制的大量渗出物 [胸腔、心包、腹腔] 的患者） 18) 已知对研究药物过敏或赋形剂或已知对任何单克隆抗体的严重过敏反应 19) 筛选期间的严重感染，包括但不限于需要住院治疗的感染性并发症、菌血症、重症肺炎等。

  20) 在签署 ICF 前 4 周内接受过任何其他实验性药物治疗或参加过另一项介入性临床研究 21) 入组前 4 周内或计划在研究期间和研究药物治疗结束后 60 天内接种减毒活疫苗 22 ) 已知精神疾病、酗酒、无法戒烟、吸毒或吸毒等。

  23) 过去或现在的证据表明任何可能混淆研究结果的条件、治疗或实验室异常，干扰受试者参与整个研究过程，或研究者认为参与本研究不符合受试者的最佳状态利益。