Anticuerpo PD-L1 combinado con anticuerpo CTLA-4 para pacientes con colangiocarcinoma intrahepático avanzado que progresaron después del tratamiento estándar

Criterios de inclusión:

- 1) Para recurrencia no resecable o metastásica o posoperatoria, ICC avanzado histológicamente confirmado, proporcionar suficientes muestras de tejido para PD-L1, inmunohistoquímica CTLA-4 y secuenciación del exoma 2) El tratamiento sistémico estándar de ICC avanzado (gemcitabina o platino o fluorouracilo) fracasó debido a progresión de la enfermedad o toxicidad 3) Hay lesiones medibles definidas por el estándar RECIST v1.1 4) Para pacientes con antecedentes de quimioembolización hepática, ablación/intervención por radiofrecuencia o radioterapia, debe haber lesiones medibles fuera del área de quimioembolización o radioterapia o lesiones de progresión medibles en el sitio de quimioembolización o radioterapia 5) Estado de fuerza física ECOG ≤ 1 6) Esperanza de vida > 3 meses 7) Función renal adecuada: creatinina (Cr) ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (ULN) o tasa de filtración glomerular (TFG) ) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 8) Función hepática suficiente: bilirrubina ≤ 1,5 × LSN y alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 × LSN 9) Suficiente reserva de médula ósea: valor absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mcl, plaquetas (Plts) > 75.000/mcl, hemoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/dl 10) Tiempo de protrombina/tiempo de tromboplastina parcial activada (PT/PTT) <1,5 × ULN 11) Edad ≥18 años 12) Las personas infectadas por el VHB deben cumplir los siguientes criterios para ser elegibles para participar en el estudio: Infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo y/o ADN del VHB detectable) deben tener una carga viral del VHB inferior a 2000 UI/ml antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Los sujetos tratados con VHB activo con una carga viral de menos de 2000 UI/ml deben recibir terapia antiviral durante todo el período de intervención del estudio y controlar la carga viral del VHB cada 6 semanas. Los sujetos cuya infección por VHB esté clínicamente curada (definida como HBsAg negativa y anti-HBc positiva) y cuya carga viral de VHB no pueda detectarse durante la selección deben someterse a una prueba de carga viral de VHB cada 6 semanas. Si la carga viral supera las 2000 UI/ml, se debe realizar el tratamiento del VHB. El tratamiento antiviral después de completar la intervención de investigación debe seguir las pautas locales.

13) La toxicidad del tratamiento anterior se ha restablecido a ≤1 grado (si hay cirugía, la herida ha cicatrizado por completo) 14) Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo dentro de las 2 semanas antes de comenzar la medicación del estudio, y el el resultado es negativo y está dispuesta a utilizar un método anticonceptivo de alta eficacia médicamente aprobado durante el período del estudio y dentro de las 24 semanas posteriores a la última administración del fármaco del estudio (como un dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas o preservativos); para los sujetos masculinos cuyas parejas son mujeres en edad fértil, deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de estudio y dentro de las 24 semanas posteriores a la última administración del estudio 15) Los sujetos se unieron voluntariamente al estudio, firmaron un formulario de consentimiento informado, tuvieron buen cumplimiento y cooperó con el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• 1) Tratamiento previo con mAb PD-L1, mAb CTLA-4 2) Colangiocarcinoma hiliar o colangiocarcinoma extrahepático o carcinoma periampular o cáncer de vesícula biliar 3) Cirugía mayor o radioterapia dentro de las 4 semanas antes de la inscripción 4) Enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechadas 5) Insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad arterial coronaria sintomática dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción 6) Accidente cerebrovascular ocurrido en los últimos 6 meses 7) Sangrado clínicamente significativo, evento hemorrágico o enfermedad tromboembólica ocurrido dentro de los 6 meses 8) Antecedentes de perforación intestinal 9) Antecedentes de neumonía (no infecciosa) que requiere tratamiento con esteroides o neumonía actual 10) Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 11) Antecedentes de insuficiencia pulmonar grave o enfermedad pulmonar intersticial 12) Tumores malignos concurrentes diagnosticados en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma completamente tratado, carcinoma superficial de células de transición de la vejiga y carcinoma de cuello uterino in situ u [CIS]) o cualquier tumor maligno actualmente activo 13) La prueba positiva de ARN del VHC indica el período activo 14) Pacientes que han recibido previamente un trasplante alogénico de médula ósea o un trasplante de órgano sólido 15) Hipercalcemia incontrolable o sintomática 16) Incontrolable o sintomática conocida metástasis en el sistema nervioso (SNC) 17) Pacientes sintomáticos avanzados que corren el riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluidos pacientes con grandes cantidades incontrolables de exudado [cavidad torácica, pericardio, cavidad abdominal]) 18) Alergias conocidas a los fármacos del estudio o excipientes o reacciones alérgicas graves conocidas a cualquier anticuerpo monoclonal 19) Infecciones graves durante la selección, incluidas, entre otras, complicaciones infecciosas que requieren hospitalización, bacteriemia, neumonía grave, etc.

  20) Haber recibido cualquier otro tratamiento farmacológico experimental o haber participado en otro estudio clínico de intervención dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF 21) Vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o planeada durante el período de estudio y 60 días después del final del tratamiento farmacológico del estudio 22 ) Enfermedad mental conocida, abuso de alcohol, incapacidad para dejar de fumar, drogas o abuso de drogas, etc.

  23) La evidencia pasada o actual indica que cualquier condición, tratamiento o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados de la investigación, interferir con la participación del sujeto en todo el proceso de investigación, o que el investigador crea que participar en esta investigación no es lo mejor para los sujetos. intereses.