奥拉帕尼联合派姆单抗和卡铂作为一线治疗复发或转移性头颈鳞状细胞癌

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的复发性或转移性口腔、口咽、喉、下咽或颈部 p16+ SCC（未知原发性）HNSCC 的诊断。
• 根据 RECIST 的可测量疾病。 可测量疾病定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）上可以准确测量的病变，CT 扫描 ≥ 10 mm，胸部 X 光 ≥ 20 mm，或临床检查用卡尺 ≥ 10 mm。
• 不治之症，或不适合（包括患者拒绝）局部治疗。
• 至少 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1
• 预期寿命≥16周。

• 定义如下的正常骨髓和器官功能（标本必须在研究治疗开始前 10 天内采集）：

  • 血红蛋白 ≥ 10.0 g/dL（必须满足标准，且在过去 2 周内没有促红细胞生成素依赖且没有浓缩红细胞输注）
  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
  • 血小板 ≥ 100,000/mcL
  • INR 或 PT ≤ 1.5 x 机构正常上限 (IULN) 且 aPTT ≤ 1.5 x IULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内
  • 总胆红素≤ 1.5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x IULN 除非存在肝转移（在这种情况下它们必须≤ 5 x IULN）
  • 血清肌酐 <1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 51 mL/min 由 Cockcroft-Gault 或基于 24 小时尿液测试
• 已知 p16 表达，如果是口咽原发性。

• 有生育能力的女性绝经后或非生育状态的证据：研究治疗第 1 天后 72 小时内尿液或血清妊娠试验阴性：

  *绝经后定义为：

  • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
  • 50 岁以下女性绝经后范围内的黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
  • 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
  • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
  • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
• 男性患者在治疗期间和奥拉帕尼末次给药后与孕妇或育龄妇女性交时必须使用避孕套 3 个月。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应使用高效的避孕方式（见第 5.6 节）
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如果适用）。

排除标准：

• 局部晚期疾病的治疗性全身治疗在 6 个月内出现进展。
• 治疗开始后 28 天内的研究性治疗。
• 复发或转移性疾病的先前全身治疗。
• 已知的 CNS 转移/软脑膜转移性疾病。
• 其他恶性肿瘤，除非经过治愈且无疾病证据 ≥ 2 年，但以下情况除外：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)、1 期 1 级子宫内膜癌；或由 PI 酌情决定的低风险疾病。
• 归因于与奥拉帕尼、派姆单抗、卡铂或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、 CD137）。
• 在研究干预开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。
• 同时使用已知的强效 CYP3A 抑制剂（例如，伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、蛋白酶抑制剂与利托那韦或考比司他、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如，环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米） ). 开始奥拉帕尼前所需的清除期为 2 周。
• 同时使用已知的强 CYP3A 诱导剂（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如波生坦、依法韦仑、莫达非尼）。 对于恩杂鲁胺或苯巴比妥，奥拉帕尼开始前所需的清除期为 5 周，对于其他药物为 3 周。
• 静息心电图显示研究者判断的不受控制的、可能可逆的心脏状况（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 > 500 毫秒、电解质紊乱等）或患有先天性长 QT 综合征的患者。
• 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病的诊断或具有提示 MDS/AML 的特征。
• 开始研究治疗后 2 周内进行过大手术；必须已经从大手术的任何影响中恢复过来。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性皮质类固醇治疗（剂量超过每天 10 毫克强的松当量）或在首次治疗前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
• 在帕博利珠单抗首次给药前 30 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。 允许使用灭活疫苗。 活疫苗的例子是允许的。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；然而，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®) 是减毒活疫苗，不允许使用。
• 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染，被认为存在较差的医疗风险。 示例包括但不限于不受控制的室性心律失常、近期（3 个月内）心肌梗塞、不受控制的严重癫痫症、不稳定的脊髓压迫、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 上的广泛间质性双侧肺病扫描或任何禁止获得知情同意的精神疾病。
• 无法吞咽口服药物或胃肠道疾病可能会干扰研究药物的吸收。
• 怀孕和/或哺乳。 首次给药后 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

预计在研究的预计持续时间内怀孕的女性患者或预计生育孩子的男性患者，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。

• 先前器官或同种异体干细胞移植或双脐带血移植。
• 患有活动性自身免疫性疾病（即 类风湿性关节炎、狼疮、干燥综合征）在过去 2 年中需要静脉或皮下全身治疗（不包括 Rituxan）。 替代疗法（即 甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。
• 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
• 需要类固醇的（非感染性）肺炎/间质性肺病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。