Olaparib in combinazione con pembrolizumab e carboplatino come trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di HNSCC ricorrente o metastatico confermato istologicamente o citologicamente del cavo orale, dell'orofaringe, della laringe, dell'ipofaringe o di SCC p16+ del collo (primitivo sconosciuto).
• Malattia misurabile secondo RECIST. Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con TAC, come ≥ 20 mm con radiografia del torace o ≥ 10 mm con calibri mediante esame clinico.
• Malattia incurabile o non idonea alla terapia locale (compreso il paziente rifiutato).
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 1
• Aspettativa di vita ≥ 16 settimane.

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio):

  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL (i criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusioni di globuli rossi concentrati nelle ultime 2 settimane)
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • INR o PT ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (IULN) e aPTT ≤ 1,5 x IULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN a meno che non siano presenti metastasi epatiche (nel qual caso devono essere ≤ 5 x IULN)
  • Creatinina sierica <1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 51 ml/min secondo Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore
• Espressione nota di p16, se primaria orofaringea.

• Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dal giorno 1 del trattamento in studio:

  *La postmenopausa è definita come:

  • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
  • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
  • ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
  • menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
  • sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace (vedere paragrafo 5.6) se sono in età fertile
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Progressione entro 6 mesi dalla terapia sistemica intesa come curativa somministrata per malattia locoregionale avanzata.
• Terapia sperimentale entro 28 giorni dall'inizio del trattamento.
• Precedente terapia sistemica per malattia ricorrente o metastatica.
• Metastasi note del SNC/malattia metastatica leptomeningea.
• Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 2 anni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), carcinoma dell'endometrio di grado 1 in stadio 1; o malattia a basso rischio a discrezione del PI.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib, pembrolizumab, carboplatino o altri agenti utilizzati nello studio.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, andti-PD-L1 o anti PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137).
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
• Uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil ). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
• L'uso concomitante di potenti induttori noti del CYP3A (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
• ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili secondo il giudizio dello sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF > 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
• Diagnosi di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
• Chirurgia maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio; deve essersi ripreso dagli effetti di un intervento chirurgico importante.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia corticosteroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di pembrolizumab. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi. Sono consentiti esempi di vaccini vivi. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Considerato un rischio medico scarso a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
• - Incapace di deglutire farmaci somministrati per via orale o con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Gravidanza e/o allattamento. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore dalla prima dose di trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

Pazienti di sesso femminile che si aspettano di concepire o pazienti di sesso maschile che si aspettano di generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.

• Pregresso trapianto di organi o di cellule staminali allogeniche o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale.
• Ha una malattia autoimmune attiva (es. artrite reumatoide, lupus, sindrome di Sjogren) che ha richiesto un trattamento sistemico EV o sottocutaneo negli ultimi 2 anni (escluso Rituxan). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).