Olaparibe em combinação com pembrolizumabe e carboplatina como tratamento de primeira linha de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço recorrente ou metastático

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de HNSCC recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente da cavidade oral, orofaringe, laringe, hipofaringe ou p16+ SCC do pescoço (primário desconhecido).
• Doença mensurável por RECIST. Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada, como ≥ 20 mm por radiografia de tórax ou ≥ 10 mm com paquímetro por exame clínico.
• Doença incurável ou inelegível para terapia local (incluindo paciente recusado).
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤ 1
• Expectativa de vida ≥ 16 semanas.

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo):

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias nas últimas 2 semanas)
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • INR ou PT ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (IULN) e aPTT ≤ 1,5 x IULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes (caso em que devem ser ≤ 5 x IULN)
  • Creatinina sérica <1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 51 mL/min por Cockcroft-Gault ou com base em um teste de urina de 24 horas
• Expressão de p16 conhecida, se orofaríngea primária.

• Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 72 horas do Dia 1 do tratamento do estudo:

  *A pós-menopausa é definida como:

  • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
  • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
  • ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
  • menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
  • esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de olaparibe quando tiverem relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma de contracepção altamente eficaz (ver Seção 5.6) se tiverem potencial para engravidar
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou do representante legalmente autorizado, se aplicável).

Critério de exclusão:

• Progressão dentro de 6 meses de terapia sistêmica com intenção curativa administrada para doença locorregionalmente avançada.
• Terapia experimental dentro de 28 dias após o início do tratamento.
• Terapia sistêmica prévia para doença recorrente ou metastática.
• Metástases do SNC conhecidas/doença metastática leptomeníngea.
• Outras malignidades, a menos que tratadas curativamente sem evidência de doença por ≥ 2 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ tratado curativamente do colo do útero, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1 grau 1 carcinoma endometrial; ou doença de baixo risco a critério do PI.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a olaparibe, pembrolizumabe, carboplatina ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, andti-PD-L1 ou anti PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137).
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
• Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potencializados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil ). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 2 semanas.
• O uso concomitante de indutores fortes do CYP3A conhecidos (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentano, efavirenz, modafinil). O período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.
• ECG em repouso indicando condições cardíacas não controladas e potencialmente reversíveis, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento do QTcF > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.) ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.
• Diagnóstico de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo; deve ter se recuperado de quaisquer efeitos de uma cirurgia de grande porte.
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo corticosteróide sistêmico crônico (em doses superiores a 10 mg diários de prednisona equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento.
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de pembrolizumabe. A administração de vacinas mortas é permitida. São permitidos exemplos de vacinas vivas. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Considerado um risco médico baixo devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e descontrolada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
• Incapaz de engolir a medicação administrada por via oral ou com distúrbio gastrointestinal que possa interferir na absorção da medicação do estudo.
• Grávida e/ou lactante. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas após a primeira dose de tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

Pacientes do sexo feminino que esperam engravidar ou pacientes do sexo masculino que esperam ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.

• Transplante prévio de órgãos ou células-tronco alogênicas ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical.
• Tem uma doença autoimune ativa (ou seja, artrite reumatóide, lúpus, síndrome de Sjögren) que tenha necessitado de tratamento sistêmico IV ou subcutâneo nos últimos 2 anos (excluindo Rituxan). Terapia de substituição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
• Histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).