Olaparib en combinación con pembrolizumab y carboplatino como tratamiento de primera línea del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recidivante o metastásico

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de HNSCC recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente de la cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe o p16+ SCC del cuello (primario desconocido).
• Enfermedad medible según RECIST. Enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada, como ≥ 20 mm por radiografía de tórax, o ≥ 10 mm con calibradores por examen clínico.
• Enfermedad incurable o no elegible para (incluido el rechazo del paciente) terapia local.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 1
• Esperanza de vida ≥ 16 semanas.

• Función normal de la médula ósea y los órganos, tal como se define a continuación (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio):

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (se deben cumplir criterios sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las últimas 2 semanas)
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • INR o PT ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (IULN) y aPTT ≤ 1,5 x IULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN a menos que haya metástasis hepáticas (en cuyo caso deben ser ≤ 5 x IULN)
  • Creatinina sérica <1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 51 ml/min por Cockcroft-Gault o basado en una prueba de orina de 24 horas
• Expresión conocida de p16, si primaria orofaríngea.

• Posmenopáusicas o evidencia de que no son fértiles para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de las 72 horas del día 1 del tratamiento del estudio:

  *Posmenopáusica se define como:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
  • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
  • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
  • menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
  • esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (ver Sección 5.6) si están en edad fértil.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

• Progresión dentro de los 6 meses de la terapia sistémica con intención curativa administrada para la enfermedad locorregional avanzada.
• Terapia de investigación dentro de los 28 días del inicio del tratamiento.
• Terapia sistémica previa para enfermedad recurrente o metastásica.
• Metástasis conocidas del SNC/enfermedad metastásica leptomeníngea.
• Otras neoplasias malignas a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma endometrial de grado 1 en estadio 1; o enfermedad de bajo riesgo a discreción del PI.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib, pembrolizumab, carboplatino u otros agentes utilizados en el estudio.
• Ha recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137).
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
• Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) ). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
• El uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• ECG en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF > 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT largo congénito.
• Diagnóstico de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio; debe haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo corticosteroides sistémicos crónicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Recibió una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de pembrolizumab. Se permite la administración de vacunas muertas. Se permiten ejemplos de vacunas vivas. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Se considera un riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Incapaz de tragar la medicación administrada por vía oral o con un trastorno gastrointestinal que probablemente interfiera con la absorción de la medicación del estudio.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis de tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

Pacientes mujeres que esperan concebir o pacientes hombres que esperan tener hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.

• Trasplante previo de órganos o células madre alogénicas o doble trasplante de sangre de cordón umbilical.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa (es decir, artritis reumatoide, lupus, síndrome de Sjogren) que haya requerido tratamiento sistémico intravenoso o subcutáneo en los últimos 2 años (excluyendo Rituxan). Terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
• Historial de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).