Olaparib pembrolizumabbal és karboplatinnal kombinálva, mint a visszatérő vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinóma első vonalbeli kezelése

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt recidiváló vagy metasztatikus HNSCC diagnózisa a szájüregben, oropharynxben, gégeben, hypopharynxban vagy a nyak p16+ SCC-jében (ismeretlen elsődleges).
• Mérhető betegség RECIST-enként. A mérhető betegség olyan elváltozásokként definiálható, amelyek legalább egy dimenzióban (a leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhetők: CT-vizsgálattal ≥ 10 mm, mellkasröntgen segítségével ≥ 20 mm, vagy klinikai vizsgálattal ≥ 10 mm tolómérővel.
• Gyógyíthatatlan betegség, vagy alkalmatlan helyi terápiára (beleértve az elutasított beteget is).
• Legalább 18 éves.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
• Várható élettartam ≥ 16 hét.

• Normál csontvelő- és szervfunkció az alábbiak szerint (a mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül kell venni):

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (a kritériumoknak teljesülniük kell eritropoetin-függőség és vörösvérsejt-transzfúzió nélkül az elmúlt 2 hétben)
  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • INR vagy PT ≤ 1,5 x a normál intézményi felső határ (IULN) és aPTT ≤ 1,5 x IULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen (ebben az esetben ezeknek ≤ 5 x IULN-nek kell lenniük)
  • Szérum kreatinin < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 51 ml/perc Cockcroft-Gault vagy 24 órás vizeletvizsgálat alapján
• Ismert p16 expresszió, ha oropharyngealis elsődleges.

• Posztmenopauzás vagy nem fogamzóképes státusz bizonyítéka fogamzóképes korban lévő nőknél: negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a vizsgálati kezelés első napját követő 72 órán belül:

  * A posztmenopauza a következőképpen definiálható:

  • Amenorrhoeás 1 évig vagy tovább az exogén hormonális kezelések abbahagyása után
  • Luteinizáló hormon (LH) és tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban 50 év alatti nőknél
  • sugárzás okozta peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
  • kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
  • műtéti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• A férfi betegeknek óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az utolsó olaparib adag bevétele után 3 hónapig, ha terhes nővel vagy fogamzóképes korú nővel lépnek kapcsolatba. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk (lásd 5.6 pont), ha fogamzóképes korúak.
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos tájékozott beleegyező dokumentumot (vagy a törvényesen meghatalmazott képviselőjét, ha van ilyen).

Kizárási kritériumok:

• Progresszió a lokoregionálisan előrehaladott betegség gyógyító szándékú szisztémás terápiája után 6 hónapon belül.
• Kivizsgáló terápia a kezelés megkezdését követő 28 napon belül.
• Korábbi szisztémás terápia visszatérő vagy metasztatikus betegség esetén.
• Ismert központi idegrendszeri áttétek/leptomeningealis metasztatikus betegség.
• Egyéb rosszindulatú daganatok, kivéve, ha 2 évnél hosszabb ideig nem kezelték a betegségre utaló jelek nélkül, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítóan kezelt in situ méhnyakrák, in situ duktális karcinóma (DCIS), 1. stádiumú, 1. fokozatú endometrium karcinóma; vagy alacsony kockázatú betegség a PI belátása szerint.
• Az olaparibhoz, pembrolizumabhoz, karboplatinhoz vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Korábban anti-PD-1, és ti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel, vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejtreceptorra irányított szerrel (pl. CTLA-4, OX 40, CD137).
• A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤ 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
• Ismert erős CYP3A-gátlók (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. vererazoletromicin, ciproazoletromicin, ciproazoletromicin, klaritromicin, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) egyidejű alkalmazása ). Az olaparib-kezelés megkezdése előtt a szükséges kiürülési időszak 2 hét.
• Ismert erős CYP3A induktorok egyidejű alkalmazása (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil). A szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 3 hét az egyéb szerek esetében.
• Nyugalmi EKG, amely a vizsgáló által megítélt, kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívbetegségeket jelez (pl. instabil ischaemia, kontrollálatlan tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, QTcF-megnyúlás > 500 ms, elektrolitzavarok stb.), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek.
• Myelodysplasiás szindróma/akut myeloid leukémia vagy MDS/AML-re utaló tünetek diagnosztizálása.
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül; fel kell gyógyulnia a nagyobb műtétek következményeiből.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás kortikoszteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens dózisban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.
• Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a pembrolizumab első adagja előtt 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett. Az élő vakcinák példái megengedettek. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. A FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatnak minősül. Példák, de nem kizárólagosan, a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (3 hónapon belül) átélt szívizominfarktus, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió, superior vena cava szindróma, kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség nagy felbontású számítógépes tomográfia (HRCT) segítségével. szkennelés vagy bármilyen pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését.
• Nem tudja lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, vagy olyan gyomor-bélrendszeri rendellenességben szenved, amely valószínűleg befolyásolja a vizsgálati gyógyszer felszívódását.
• Terhes és/vagy szoptató. Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a kezelés első adagját követő 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

Női betegek, akik teherbe esnek, vagy férfi betegek, akik gyermeket várnak a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrési látogatástól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.

• Korábbi szerv- vagy allogén őssejt-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció.
• Aktív autoimmun betegsége van (pl. rheumatoid arthritis, lupus, Sjogren-szindróma), amely az elmúlt 2 évben iv. vagy szubkután szisztémás kezelést igényelt (a Rituxan kivételével). Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• Ismert Hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatható) fertőzése volt. Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és Hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
• Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.