Olaparib w skojarzeniu z pembrolizumabem i karboplatyną jako leczenie pierwszego rzutu nawracającego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nawracającego lub przerzutowego HNSCC jamy ustnej, części ustnej gardła, krtani, gardła dolnego lub p16+ SCC szyi (nieznany pierwotny).
• Mierzalna choroba według RECIST. Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 10 mm za pomocą tomografii komputerowej, jako ≥ 20 mm za pomocą prześwietlenia klatki piersiowej lub ≥ 10 mm za pomocą suwmiarki w badaniu klinicznym.
• Choroba nieuleczalna lub niekwalifikująca się do leczenia miejscowego (w tym odmowa pacjenta).
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1
• Oczekiwana długość życia ≥ 16 tygodni.

• Prawidłowa czynność szpiku kostnego i narządów, jak zdefiniowano poniżej (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania):

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl (kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni)
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ml
  • Płytki krwi ≥ 100 000/ml
  • INR lub PT ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (IULN) i aPTT ≤ 1,5 x IULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby (w takim przypadku muszą one wynosić ≤ 5 x IULN)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 51 ml/min według Cockcroft-Gault lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu
• Znana ekspresja p16, jeśli pierwotna jest jama ustno-gardłowa.

• Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin od 1. dnia badania:

  * Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
  • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
  • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
  • menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
  • sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej powinny również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 5.6), jeśli są w wieku rozrodczym.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody (lub dokumentu prawnego upoważnionego przedstawiciela, jeśli dotyczy).

Kryteria wyłączenia:

• Progresja w ciągu 6 miesięcy terapii ogólnoustrojowej mającej na celu wyleczenie, zastosowanej w przypadku choroby zaawansowanej lokoregionalnie.
• Terapia badawcza w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia.
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa choroby nawrotowej lub przerzutowej.
• Znane przerzuty do OUN/przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych.
• Inne nowotwory złośliwe, chyba że leczone wyleczalnie, bez objawów choroby przez ≥ 2 lata, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium stopnia 1. stopnia; lub choroby niskiego ryzyka według uznania PI.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu, pembrolizumabu, karboplatyny lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, andti-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil) ). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
• Spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT.
• Rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej lub cech sugerujących MDS/AML.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; musiało dojść do siebie po wszelkich skutkach poważnej operacji.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami (w dawkach przekraczających 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia.
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką pembrolizumabu. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek. Przykłady żywych szczepionek są dozwolone. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Uważane za niskie ryzyko medyczne z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub aktywnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które uniemożliwia uzyskanie świadomej zgody.
• Niezdolność do połykania leków podawanych doustnie lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Ciąża i/lub karmienie piersią. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin od pierwszej dawki leczenia. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

Pacjentki, które spodziewają się poczęcia lub Mężczyźni, którzy spodziewają się spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce leczenia próbnego.

• Wcześniejszy przeszczep narządu lub allogenicznych komórek macierzystych lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej.
• Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną (tj. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty, zespół Sjogrena), który wymagał leczenia ogólnoustrojowego dożylnie lub podskórnie w ciągu ostatnich 2 lat (z wyłączeniem leku Rituxan). Terapia zastępcza (tj. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
• Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).