Olaparib v kombinaci s pembrolizumabem a karboplatinou jako léčba první linie recidivujícího nebo metastatického spinocelulárního karcinomu hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika histologicky nebo cytologicky potvrzeného recidivujícího nebo metastatického HNSCC dutiny ústní, orofaryngu, hrtanu, hypofaryngu nebo p16+ SCC krku (neznámý primární).
• Měřitelná nemoc podle RECIST. Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 10 mm pomocí CT skenu, jako ≥ 20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥ 10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Nevyléčitelná nemoc nebo nezpůsobilá (včetně pacientem odmítnuté) lokální terapie.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1
• Očekávaná délka života ≥ 16 týdnů.

• Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby):

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez komprimované transfuze červených krvinek během posledních 2 týdnů)
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • INR nebo PT ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (IULN) a aPTT ≤ 1,5 x IULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy (v takovém případě musí být ≤ 5 x IULN)
  • Sérový kreatinin <1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 51 ml/min podle Cockcroft-Gaulta nebo na základě 24hodinového testu moči
• Známá exprese p16, pokud je orofaryngeální primární.

• Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin od 1. dne studie:

  *Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
  • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
  • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
  • chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
  • chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce (viz bod 5.6), pokud jsou ve fertilním věku.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Kritéria vyloučení:

• Progrese do 6 měsíců kurativní systémové terapie podávané u lokoregionálně pokročilého onemocnění.
• Vyšetřovací terapie do 28 dnů od zahájení léčby.
• Předchozí systémová léčba recidivujícího nebo metastatického onemocnění.
• Známé metastázy do CNS/leptomeningeální metastatické onemocnění.
• Jiné malignity, pokud nejsou kurativní léčeny bez známek onemocnění po dobu ≥ 2 let s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativní léčby in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), karcinomu endometria 1. stupně 1. stupně; nebo onemocnění s nízkým rizikem podle uvážení PI.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib, pembrolizumab, karboplatina nebo jiná činidla použitá ve studii.
• byl v minulosti léčen látkou anti-PD-1, andti-PD-L1 nebo anti PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 2 týdny.
• Současné užívání známých silných induktorů CYP3A (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro jiné léky.
• Klidové EKG ukazující na nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemii, nekontrolovanou symptomatickou arytmii, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienty s vrozeným syndromem dlouhého QT.
• Diagnóza myelodysplastického syndromu/akutní myeloidní leukémie nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
• velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby; se musí zotavit z jakýchkoli účinků velkého chirurgického zákroku.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy (v dávkách přesahujících 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou léčby.
• Obdrželi živou vakcínu nebo živou oslabenou vakcínu během 30 dnů před první dávkou pembrolizumabu. Podání usmrcených vakcín je povoleno. Příklady živých vakcín jsou povoleny. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Považováno za špatné zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
• Neschopnost spolknout perorálně podaný lék nebo s gastrointestinální poruchou, která pravděpodobně naruší absorpci studovaného léku.
• Těhotné a/nebo kojící. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin po první dávce léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

Pacientky, které očekávají početí, nebo pacientky, které očekávají, že zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.

• Předchozí transplantace orgánů nebo alogenních kmenových buněk nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění (tj. revmatoidní artritida, lupus, Sjogrenův syndrom), které vyžadovaly IV nebo subkutánní systémovou léčbu v posledních 2 letech (kromě Rituxanu). Náhradní terapie (tj. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiální plicní choroby, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).