Olaparib i kombination med Pembrolizumab og Carboplatin som førstelinjebehandling af recidiverende eller metastatisk hoved- og halspladecellecarcinom

Inklusionskriterier:

• Diagnose af histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk HNSCC i mundhulen, oropharynx, larynx, hypopharynx eller p16+ SCC i nakken (ukendt primær).
• Målbar sygdom pr. RECIST. Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning, som ≥ 20 mm ved røntgenbillede af thorax eller ≥ 10 mm med skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Uhelbredelig sygdom eller ikke egnet til (inklusive patientafvist) lokal terapi.
• Mindst 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
• Forventet levetid ≥ 16 uger.

• Normal knoglemarvs- og organfunktion som defineret nedenfor (prøver skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesbehandling):

  • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL (kriterier skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer inden for de sidste 2 uger)
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • INR eller PT ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN) og aPTT ≤ 1,5 x IULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, medmindre levermetastaser er til stede (i hvilket tilfælde de skal være ≤ 5 x IULN)
  • Serumkreatinin <1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 51 ml/min af Cockcroft-Gault eller baseret på en 24-timers urintest
• Kendt p16-ekspression, hvis oropharyngeal primær.

• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer efter dag 1 af undersøgelsesbehandlingen:

  *Postmenopausal er defineret som:

  • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
  • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausale intervaller for kvinder under 50 år
  • strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
  • kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
  • kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv form for prævention (se afsnit 5.6), hvis de er i den fødedygtige alder
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Ekskluderingskriterier:

• Progression inden for 6 måneder efter kurativt tilsigtet systemisk behandling givet for lokoregionalt fremskreden sygdom.
• Udredningsterapi inden for 28 dage efter behandlingsstart.
• Forudgående systemisk terapi for tilbagevendende eller metastatisk sygdom.
• Kendte CNS-metastaser/leptomeningeal metastatisk sygdom.
• Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 2 år, bortset fra: tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudcancer, helbredende behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriekarcinom; eller lavrisiko-sygdom efter PI's skøn.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib, pembrolizumab, carboplatin eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, andti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere, CYP3A-hæmmere, erci. . ). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-inducere (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse > 500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom.
• Diagnose af myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
• Større operation inden for 2 uger efter start af undersøgelsesbehandling; skal være kommet sig over eventuelle virkninger af større operationer.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk kortikosteroidbehandling (i doser på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første behandlingsdosis.
• Modtog en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis pembrolizumab. Administration af dræbte vacciner er tilladt. Eksempler på levende vacciner er tilladt. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Ude af stand til at sluge oralt administreret medicin eller med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin.
• Gravid og/eller ammende. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer efter første dosis af behandlingen. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

Kvindelige patienter, der forventer at blive gravide, eller mandlige patienter, der forventer at blive far til børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.

• Tidligere organ- eller allogen stamcelletransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation.
• Har en aktiv autoimmun sygdom (dvs. rheumatoid arthritis, lupus, Sjogrens syndrom), som har krævet IV eller subkutan systemisk behandling inden for de seneste 2 år (undtagen Rituxan). Erstatningsterapi (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
• Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).