Olaparib i kombination med Pembrolizumab och Carboplatin som första linjens behandling av återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals

Inklusionskriterier:

• Diagnos av histologiskt eller cytologiskt bekräftat återkommande eller metastaserande HNSCC i munhålan, orofarynx, struphuvud, hypofarynx eller p16+ SCC i nacken (okänd primär).
• Mätbar sjukdom per RECIST. Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm med lungröntgen eller ≥ 10 mm med bromsok genom klinisk undersökning.
• Obotlig sjukdom, eller olämplig för (inklusive patient avvisad) lokal terapi.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1
• Förväntad livslängd ≥ 16 veckor.

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan (prover måste tas inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas):

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL (kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan packade röda blodkroppar inom de senaste 2 veckorna)
  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Trombocyter ≥ 100 000/mcL
  • INR eller PT ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (IULN) och aPTT ≤ 1,5 x IULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN om inte levermetastaser är närvarande (i vilket fall måste de vara ≤ 5 x IULN)
  • Serumkreatinin <1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 51 ml/min av Cockcroft-Gault eller baserat på ett 24-timmars urintest
• Känt p16-uttryck, om orofaryngeal primär.

• Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar efter dag 1 av studiebehandlingen:

  *Postmenopausal definieras som:

  • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
  • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för kvinnor under 50
  • strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
  • kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
  • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partners till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel (se avsnitt 5.6) om de är i fertil ålder.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke (eller det från en lagligt auktoriserad representant, om tillämpligt).

Exklusions kriterier:

• Progression inom 6 månader efter kurativt avsedd systemisk behandling för lokoregionalt avancerad sjukdom.
• Utredningsterapi inom 28 dagar efter behandlingsstart.
• Tidigare systemisk terapi för återkommande eller metastaserande sjukdom.
• Kända CNS-metastaser/leptomeningeal metastaserande sjukdom.
• Annan malignitet såvida den inte behandlats kurativt utan tecken på sjukdom i ≥ 2 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriekarcinom; eller lågrisksjukdom enligt PI:s bedömning.
• En historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib, pembrolizumab, karboplatin eller andra medel som används i studien.
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, andti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttlig CYP3A-hämmare, CYP3A-inhibitorer, ercifluxmyacin, erci. ). Den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 2 veckor.
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-inducerare (t. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start av olaparib är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
• Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kronisk hjärtsvikt, QTcF-förlängning > 500 ms, elektrolytrubbningar, etc.) eller patienter med medfött långt QT-syndrom.
• Diagnos av myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med drag som tyder på MDS/AML.
• Stor operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling; måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk kortikosteroidbehandling (i doser överstigande 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första behandlingen.
• Fick ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av pembrolizumab. Administrering av dödade vacciner är tillåten. Exempel på levande vaccin är tillåtna. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) är levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Anses som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
• Kan inte svälja oralt administrerad medicin eller med gastrointestinala störningar som sannolikt stör absorptionen av studiemedicin.
• Gravid och/eller ammar. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar efter första behandlingen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

Kvinnliga patienter som förväntar sig att bli gravida eller manliga patienter som förväntar sig att skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.

• Tidigare organ- eller allogen stamcellstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom (dvs. reumatoid artrit, lupus, Sjögrens syndrom) som har krävt IV eller subkutan systemisk behandling under de senaste 2 åren (exklusive Rituxan). Ersättningsterapi (dvs. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
• Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras). Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det.
• Anamnes med (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).