Olaparib in combinatie met pembrolizumab en carboplatine als eerstelijnsbehandeling van recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals

Inclusiecriteria:

• Diagnose van histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd HNSCC van de mondholte, orofarynx, larynx, hypofarynx of p16+ SCC van de nek (onbekend primair).
• Meetbare ziekte volgens RECIST. Meetbare ziekte gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 10 mm met CT-scan, als ≥ 20 mm met thoraxfoto, of ≥ 10 mm met schuifmaten bij klinisch onderzoek.
• Ongeneeslijke ziekte, of niet in aanmerking komend voor (inclusief door de patiënt geweigerde) lokale therapie.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1
• Levensverwachting ≥ 16 weken.

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd (monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling worden afgenomen):

  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl (aan de criteria moet worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder erytrocytentransfusie in de afgelopen 2 weken)
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • INR of PT ≤ 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal (IULN) en aPTT ≤ 1,5 x IULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn (in welk geval ze ≤ 5 x IULN moeten zijn)
  • Serumcreatinine <1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 51 ml/min volgens Cockcroft-Gault of gebaseerd op een 24-uurs urinetest
• Bekende p16-expressie, indien orofaryngeaal primair.

• Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve zwangerschapstest in urine of serum binnen 72 uur na dag 1 van de onderzoeksbehandeling:

  *Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
  • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
  • door bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
  • door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
  • chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis olaparib een condoom gebruiken wanneer zij geslachtsgemeenschap hebben met een zwangere vrouw of met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (zie rubriek 5.6) als ze zwanger kunnen worden
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Progressie binnen 6 maanden na curatief beoogde systemische therapie gegeven voor locoregionaal gevorderde ziekte.
• Onderzoekstherapie binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling.
• Voorafgaande systemische therapie voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte.
• Bekende CZS-metastasen/leptomeningeale metastatische ziekte.
• Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte gedurende ≥ 2 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ kanker van de cervix, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1 graad 1 endometriumcarcinoom; of een ziekte met een laag risico naar goeddunken van de PI.
• Een geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib, pembrolizumab, carboplatine of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• eerder is behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil ). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
• Rust-ECG wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging > 500 ms, elektrolytenstoornissen, enz.) of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom.
• Diagnose van myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML.
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling; moet zijn hersteld van de gevolgen van een grote operatie.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (in doses van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling.
• Een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pembrolizumab. Toediening van gedode vaccins is toegestaan. Voorbeelden van levende vaccins zijn toegestaan. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Niet in staat om oraal toegediende medicatie door te slikken of met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van onderzoeksmedicatie verstoren.
• Zwanger en/of borstvoeding. Een WOCBP die binnen 72 uur na de eerste dosis van de behandeling een positieve zwangerschapstest in de urine heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

Vrouwelijke patiënten die verwachten zwanger te worden of mannelijke patiënten die verwachten kinderen te krijgen binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.

• Eerdere orgaan- of allogene stamceltransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte (d.w.z. reumatoïde artritis, lupus, syndroom van Sjögren) die in de afgelopen 2 jaar IV of subcutane systemische behandeling nodig heeft gehad (met uitzondering van Rituxan). Vervangingstherapie (d.w.z. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie. Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte heeft.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).