Olaparib i kombinasjon med Pembrolizumab og Carboplatin som førstelinjebehandling av tilbakevendende eller metastatisk hode- og nakkeplateepitelkarsinom

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk HNSCC i munnhulen, orofarynx, strupehode, hypofarynx eller p16+ SCC i nakken (ukjent primær).
• Målbar sykdom per RECIST. Målbar sykdom definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-skanning, som ≥ 20 mm ved røntgen av thorax, eller ≥ 10 mm med skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Uhelbredelig sykdom, eller ikke kvalifisert for (inkludert pasientavvist) lokal terapi.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
• Forventet levealder ≥ 16 uker.

• Normal benmargs- og organfunksjon som definert nedenfor (prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling):

  • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL (kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten overføring av pakkede røde blodlegemer innen de siste 2 ukene)
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  • Blodplater ≥ 100 000/mcL
  • INR eller PT ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (IULN) og aPTT ≤ 1,5 x IULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN med mindre levermetastaser er tilstede (i så fall må de være ≤ 5 x IULN)
  • Serumkreatinin <1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 51 ml/min av Cockcroft-Gault eller basert på en 24-timers urintest
• Kjent p16-uttrykk, hvis orofaryngeal primær.

• Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer etter dag 1 av studiebehandlingen:

  *Postmenopausal er definert som:

  • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
  • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
  • stråleindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
  • kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
  • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Mannlige pasienter må bruke kondom under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av olaparib når de har samleie med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv form for prevensjon (se pkt. 5.6) hvis de er i fertil alder.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).

Ekskluderingskriterier:

• Progresjon innen 6 måneder etter kurativt tiltenkt systemisk behandling gitt for lokoregionalt avansert sykdom.
• Utredningsterapi innen 28 dager etter behandlingsstart.
• Tidligere systemisk terapi for tilbakevendende eller metastatisk sykdom.
• Kjente CNS-metastaser/leptomeningeal metastatisk sykdom.
• Annen malignitet med mindre kurativt behandlet uten tegn på sykdom i ≥ 2 år bortsett fra: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativ behandlet in situ kreft i livmorhalsen, duktalt karsinom in situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriekarsinom; eller lavrisikosykdom per skjønn av PI.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib, pembrolizumab, karboplatin eller andre midler brukt i studien.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, andti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A-hemmere, CYP3A-hemmere, CYP3A-hemmere, erciflug. ). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 2 uker.
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-induktorer (f. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.
• Hvile-EKG som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander som vurderes av utrederen (f.eks. ustabil iskemi, ukontrollert symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, QTcF-forlengelse > 500 ms, elektrolyttforstyrrelser, etc.) eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom.
• Diagnose av myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
• Større operasjon innen 2 uker etter start av studiebehandling; må ha kommet seg etter eventuelle effekter av større operasjoner.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk kortikosteroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første behandlingsdose.
• Fikk en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose pembrolizumab. Administrering av drepte vaksiner er tillatt. Eksempler på levende vaksiner er tillatt. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Betraktes som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert ventrikkelarytmi, nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning eller psykiatrisk lidelse som forbyr å innhente informert samtykke.
• Ikke i stand til å svelge oralt administrert medisin eller med gastrointestinal lidelse som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
• Gravid og/eller ammer. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer etter første behandlingsdose. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

Kvinnelige pasienter som forventer å bli gravide eller mannlige pasienter som forventer å få barn innen den anslåtte varigheten av studien, starter med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.

• Tidligere organ- eller allogen stamcelletransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon.
• Har en aktiv autoimmun sykdom (dvs. revmatoid artritt, lupus, Sjogrens syndrom) som har krevd IV eller subkutan systemisk behandling de siste 2 årene (unntatt Rituxan). Erstatningsterapi (dvs. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
• Anamnese med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Har en kjent historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).