Олапариб в комбинации с пембролизумабом и карбоплатином в качестве терапии первой линии рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи

Критерии включения:

• Диагноз гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический HNSCC полости рта, ротоглотки, гортани, гортаноглотки или p16+ SCC шеи (неизвестный первичный).
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥ 10 мм при КТ, ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки или ≥ 10 мм при помощи штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Неизлечимое заболевание или непригодное для местной терапии (включая отказ пациента).
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 16 недель.

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения):

  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл (критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы в течение последних 2 недель)
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • МНО или ПВ ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) и АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, если нет метастазов в печени (в этом случае они должны быть ≤ 5 x IULN)
  • Креатинин сыворотки <1,5 x ВГН или клиренс креатинина ≥ 51 мл/мин по Кокрофту-Голту или на основании 24-часового анализа мочи
• Известная экспрессия p16, если она первичная в ротоглотке.

• Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов после 1-го дня исследуемого лечения:

  *Постменопауза определяется как:

  • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
  • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
  • радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
  • менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации
  • хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции (см. Раздел 5.6), если они способны к деторождению.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• Прогрессирование в течение 6 месяцев лечебно-целевой системной терапии, назначаемой при местно-регионарно распространенном заболевании.
• Исследовательская терапия в течение 28 дней после начала лечения.
• Предыдущая системная терапия рецидивирующего или метастатического заболевания.
• Известные метастазы в ЦНС/лептоменингеальное метастатическое заболевание.
• Другие злокачественные новообразования без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥ 2 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), карциномы эндометрия 1 стадии 1 степени; или низкий риск заболевания по усмотрению PI.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с олапарибом, пембролизумабом, карбоплатином или другими агентами, использованными в исследовании.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, и ти-PD-L1, или анти-PD-L2 агентом, или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137).
• Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацина, эритромицина, дилтиазема, флуконазола). ). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.
• Одновременное применение известных сильных индукторов CYP3A (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
• ЭКГ в покое, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые состояния сердца по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF > 500 мс, электролитные нарушения и т. д.) или у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
• Диагноз миелодиспластического синдрома/острого миелоидного лейкоза или признаки, указывающие на МДС/ОМЛ.
• Серьезная операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения; должно быть, оправился от каких-либо последствий серьезной операции.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную терапию кортикостероидами (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы лечения.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы пембролизумаба. Допускается введение убитых вакцин. Допускаются образцы живых вакцин. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.
• Считается низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, помимо прочего, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавно перенесенный (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких по данным компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT). сканирование или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Неспособность проглотить перорально вводимое лекарство или желудочно-кишечное расстройство, которое может препятствовать всасыванию исследуемого лекарства.
• Беременные и/или кормящие грудью. WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов после первой дозы лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

Пациенты женского пола, которые ожидают зачатия, или пациенты мужского пола, которые ожидают зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.

• Предыдущая трансплантация органов или аллогенных стволовых клеток или двойная трансплантация пуповинной крови.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание (т. ревматоидный артрит, волчанка, синдром Шегрена), которые требовали внутривенного или подкожного системного лечения в течение последних 2 лет (за исключением Ритуксана). Заместительная терапия (т. тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• История (неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания легких, которое требовало стероидов или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).