Olaparib in Kombination mit Pembrolizumab und Carboplatin als First-Line-Behandlung von rezidivierenden oder metastasierten Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines histologisch oder zytologisch bestätigten rezidivierenden oder metastasierten HNSCC der Mundhöhle, des Oropharynx, des Larynx, des Hypopharynx oder des p16+ SCC des Halses (unbekannter Primärtumor).
• Messbare Krankheit gemäß RECIST. Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als ≥ 10 mm mit CT-Scan, als ≥ 20 mm mit Thorax-Röntgen oder ≥ 10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können.
• Unheilbare Krankheit oder ungeeignet für (einschließlich vom Patienten abgelehnte) lokale Therapie.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
• Lebenserwartung ≥ 16 Wochen.

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden):

  • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl (Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Erythrozytentransfusion innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein)
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • INR oder PT ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN) und aPTT ≤ 1,5 x IULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor (in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x IULN sein)
  • Serumkreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 51 ml/min nach Cockcroft-Gault oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest
• Bekannte p16-Expression, wenn primär oropharyngeal.

• Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden nach Tag 1 der Studienbehandlung:

  *Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
  • Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50
  • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
  • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
  • chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
• Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 5.6), wenn sie im gebärfähigen Alter sind
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Progression innerhalb von 6 Monaten nach kurativ beabsichtigter systemischer Therapie bei lokoregional fortgeschrittener Erkrankung.
• Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn.
• Vorherige systemische Therapie bei rezidivierender oder metastasierter Erkrankung.
• Bekannte ZNS-Metastasen/leptomeningeale Metastasen.
• Andere bösartige Erkrankungen, sofern nicht kurativ behandelt, ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 2 Jahre, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Stadium 1 Grad 1 Endometriumkarzinom; oder Krankheit mit geringem Risiko nach Ermessen des PI.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib, Pembrolizumab, Carboplatin oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Andti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137).
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verpamila ). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
• Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Induktoren (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
• Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
• Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; muss sich von den Folgen einer größeren Operation erholt haben.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Kortikosteroidtherapie (in Dosen von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis.
• Erhalten eines Lebendimpfstoffs oder eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Pembrolizumab. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind erlaubt. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Wird aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als geringes medizinisches Risiko angesehen. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich aufgetretener (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung bei hochauflösender Computertomographie (HRCT). Scan oder jede psychiatrische Störung, die die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung verbietet.
• Unfähig, oral verabreichte Medikamente zu schlucken oder mit Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Behandlungsdosis einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

Weibliche Patienten, die erwarten, schwanger zu werden, oder männliche Patienten, die erwarten, Kinder innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

• Vorherige Organ- oder allogene Stammzelltransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung (z. rheumatoide Arthritis, Lupus, Sjögren-Syndrom), das in den letzten 2 Jahren eine intravenöse oder subkutane systemische Behandlung erforderte (ausgenommen Rituxan). Substitutionstherapie (d.h. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung hat.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis).