Olaparib en association avec le pembrolizumab et le carboplatine comme traitement de première intention du carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique

Critère d'intégration:

• Diagnostic de HNSCC récurrent ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement de la cavité buccale, de l'oropharynx, du larynx, de l'hypopharynx ou du SCC p16+ du cou (primitif inconnu).
• Maladie mesurable selon RECIST. Maladie mesurable définie comme des lésions qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie, comme ≥ 20 mm par radiographie pulmonaire ou ≥ 10 mm avec des compas par examen clinique.
• Maladie incurable ou inéligible (y compris le refus du patient) à un traitement local.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1
• Espérance de vie ≥ 16 semaines.

• Fonction normale de la moelle osseuse et des organes telle que définie ci-dessous (les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) :

  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL (les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges au cours des 2 dernières semaines)
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • INR ou PT ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (IULN) et aPTT ≤ 1,5 x IULN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN sauf si des métastases hépatiques sont présentes (auquel cas elles doivent être ≤ 5 x IULN)
  • Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 51 mL/min selon Cockcroft-Gault ou selon un test d'urine de 24 heures
• Expression connue de p16, si primitive oropharyngée.

• Post-ménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures suivant le jour 1 du traitement à l'étude :

  *La post-ménopause est définie comme :

  • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
  • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
  • ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
  • ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
  • stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception hautement efficace (voir rubrique 5.6) si elles sont en âge de procréer.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR (ou celui d'un représentant légalement autorisé, le cas échéant).

Critère d'exclusion:

• Progression dans les 6 mois suivant un traitement systémique à visée curative administré pour une maladie locorégionale avancée.
• Traitement expérimental dans les 28 jours suivant le début du traitement.
• Traitement systémique antérieur pour une maladie récurrente ou métastatique.
• Métastases connues du SNC/maladie métastatique leptoméningée.
• Autre tumeur maligne sauf traitement curatif sans signe de maladie depuis ≥ 2 ans, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS), carcinome de l'endomètre de stade 1 de grade 1 ; ou maladie à faible risque à la discrétion du PI.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib, au pembrolizumab, au carboplatine ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, andti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137).
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par exemple, l'itraconazole, la télithromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir ou le cobicistat, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir, le télaprévir) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole, le vérapamil ). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 2 semaines.
• L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus du CYP3A (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par exemple bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant de commencer l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
• ECG au repos indiquant des affections cardiaques non contrôlées et potentiellement réversibles, telles que jugées par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.) ou des patients atteints du syndrome du QT long congénital.
• Diagnostic de syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des signes évocateurs de SMD/LAM.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude ; doit avoir récupéré de tous les effets d'une intervention chirurgicale majeure.
• - A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à des doses supérieures à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de traitement.
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de pembrolizumab. L'administration de vaccins tués est autorisée. Des exemples de vaccins vivants sont autorisés. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Considéré comme un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) scanner ou tout trouble psychiatrique qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé.
• Incapable d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou avec un trouble gastro-intestinal susceptible d'interférer avec l'absorption des médicaments à l'étude.
• Enceinte et/ou allaitante. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures suivant la première dose de traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

Les patientes qui s'attendent à concevoir ou les patients masculins qui s'attendent à avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.

• Antécédents de greffe d'organe ou de cellules souches allogéniques ou de double greffe de sang de cordon ombilical.
• A une maladie auto-immune active (c.-à-d. polyarthrite rhumatoïde, lupus, syndrome de Sjögren) ayant nécessité un traitement systémique IV ou sous-cutané au cours des 2 dernières années (hors Rituxan). Thérapie de remplacement (c.-à-d. thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou ayant une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).