NeoTIL 在晚期实体瘤中的应用

纳入标准：

1. 患有晚期（不可根治性治疗）、复发性或转移性任何组织学实体瘤（原发性中枢神经系统肿瘤除外）的患者，他们在晚期或转移性环境中已经接受、然后进展或不耐受至少一种标准治疗方案如果存在这样的疗法，并且在入组之前已考虑用于所有其他可能有效的疗法。 如果参与者拒绝或研究者认为不符合这些方案的条件，则必须在医疗记录中记录原因。
2. 先前接受过肿瘤切除或活检并且正在进行或完成预快速扩增方案 (REP) NeoTIL 培养的患者。
3. 在基线和 D30 时，至少有一个病灶可以进行活检以进行转化研究 (TR)，而不会使患者处于异常风险中。
4. 知情同意时年龄≥ 18 至 ≤ 70 岁的男性或女性。 70 岁以上的患者将由研究者进行评估，并根据患者的状态做出决定，并与 PI 达成一致。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的临床表现状态为 0 至 2。
6. 预期寿命大于 12 周。

7. 放射学可测量的疾病（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] v1.1）。

   1. 改良的 RECIST 应用于间皮瘤
   2. 前列腺癌工作组 3 (PCWG3) 标准应用于前列腺癌

8. 由以下实验室结果定义的适当血清学：

   1. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阴性检测

   2. 活动性或慢性乙型肝炎患者（定义为在预筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）不符合条件。

      • 如果 HBV 脱氧核糖核酸 (DNA) 检测为阴性，则患有过去/已解决的乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（定义为 HBsAg 检测阴性且乙肝核心抗原抗体（抗 HBc）抗体检测呈阳性）的患者符合条件.
      • 在开始研究治疗之前，必须在乙型肝炎核心抗体阳性的患者中获得 HBV DNA。
   3. 患有活动性丙型肝炎的患者不符合条件。 仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

9. 血液学

   1. 在没有粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 支持的情况下，中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 x 109 细胞/L。
   2. 血小板计数 ≥ 100 x109 细胞/L
   3. 血红蛋白 ≥ 80 克/升。 可以对受试者进行输血以达到该临界值。

10. 凝血

    一种。除非受试者正在接受抗凝治疗，否则国际标准化比率 (INR) ≤ 正常上限 (x ULN) 的 1.5 倍。

    i) 例外：对于肝细胞癌 (HCC) 患者，只要 Child-Pugh 评分最大为 A6，INR 可能高达 2.2。

    b.部分凝血活酶时间 (PTT) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗。

11. 化学：

    1. 血清丙氨酸转氨酶 (ALT) / 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN i) 例外：ALT/AST 被认为与肝转移相关 ≤ 5 x ULN ii) 例外：HCC 患者血清 ALT/AST ≤ 5 x ULN
    2. 总胆红素≤1.5 x ULN i) 例外：吉尔伯特综合征患者的总胆红素必须≤2.5 x ULN ii) 例外：被认为与肝转移相关的总胆红素≤3 x ULN iii) 例外：HCC 总胆红素患者≤2.3 x ULN，只要 Child-Pugh 分数最大为 A6
    3. Cockcroft-Gault 公式的肌酐清除率 ≥ 40 ml/min
12. 良好的心血管功能，左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45%。 此参数必须在注册前 12 周内记录
13. 适当的呼吸功能，第 1 秒用力呼气量 (FEV1) ≥ 预测值的 50%，用力肺活量 (FVC) ≥ 预测值的 50%，一氧化碳弥散量 (DLCO) ≥ 校正后的预测值的 50%。 患有肺癌或间皮瘤且值略低于这些限制（但 > 预测值的 30%）的患者可以在 PI 讨论和批准后入组。 这些参数必须在注册前 12 周内记录

14. 在患者接受 NMA 化疗方案 (D-7) 时：

    1. 任何化疗细胞毒性药物必须经过 ≥14 天或 5 个半衰期，以较短者为准。
    2. 贝伐珠单抗、阿柏西普和其他抗血管生成抗体必须已超过 28 天
    3. 必须从非细胞毒性药物（包括但不限于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和其他分子靶向治疗（如酪氨酸激酶抑制剂等））中经过≥28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）i) 注意：如果在停止使用非细胞毒性药物后可能出现肿瘤发作，研究人员可能会根据主要研究人员 (PI) 的同意，根据具体情况决定缩短这一延迟。
    4. 距离上次可能影响抗癌免疫反应的抗体治疗必须已经过去 ≥ 21 天，包括但不限于抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA4)、抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD- 1)、抗程序性死亡配体 1 (PD-L1)、抗肿瘤坏死因子受体超家族成员 4 (OX-40) 或抗淋巴细胞活化基因 3 (LAG3) 抗体治疗或其组合
    5. 例外：地诺单抗和双膦酸盐是允许的（并将作为标准治疗 [SOC] 进行管理）。
    6. 例外：允许前列腺癌的雄激素剥夺疗法 (ADT) 和乳腺癌的激素疗法（并将作为 SOC 进行管理）。

15. 根据美国国家癌症研究所不良反应通用术语标准 v5.0 (NCI CTCAE v5.0)，患者先前治疗的毒性必须至少恢复到 1 级，但下述毒性除外，只要它们不处于危险之中患者的病情并且不需要免疫抑制剂量的全身免疫抑制类固醇，包括但不限于：

    • 疲劳
    • 脱发
    • 皮肤病
    • 稳定的神经病
    • 需要替代治疗的内分泌病注意：对于其他医疗条件，或任何其他具有更高等级但通过充分治疗控制的毒性，必须事先与 PI 讨论并达成协议。

    注意：患者可能在过去 3 周内接受过外科手术，只要所有毒性都恢复到 1 级或以下即可。

16. 对于有生育能力的女性（WOCBP：未进行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术、未自然绝经至少连续 12 个月或血清促卵泡激素 (FSH) < 40 毫-国际单位[mIU]/ml：

    1. 从筛选到研究的 NMA 化疗开始后第 6 个月，同意遵循这对夫妇的避孕方法说明。
    2. 筛查期间妊娠试验（尿液或血清）呈阴性
17. 对于参与试验的男性及其女性伴侣：同意从筛选到研究的 NMA 化疗开始后第 6 个月，遵循这对夫妇的避孕方法说明。

排除标准：

1. 患有活动性第二恶性肿瘤的患者，除了

   1. 已明显治愈或成功切除的非黑色素瘤皮肤癌
   2. 原位癌，只要他们得到充分治疗
   3. 任何可以在不影响预后的情况下并在 PI 协议后得到充分治疗的恶性肿瘤。

   有恶性肿瘤病史的患者，如果他们已经完成至少 2 年的治疗，并且被他们的治疗研究者认为复发风险≤ 30%，则不被认为患有活动性恶性肿瘤。

2. 有症状和/或未经治疗的脑转移患者。 经明确治疗的脑转移患者将在与 PI 达成一致后考虑入组，只要在开始化疗前病灶稳定 ≥ 14 天，没有新的脑病灶，并且患者不需要持续的皮质类固醇治疗。
3. 近期有间歇性肠梗阻（甚至部分）病史的已知腹膜转移患者，除非这种梗阻已得到解决。 必须与 PI 达成协议。
4. 软脑膜癌病患者
5. 特发性肺纤维化病史或活动性肺炎的证据（任何来源）
6. 最近心肌梗死或不稳定型心绞痛的病史，在入组后六个月内
7. 已知潜在肝功能障碍的肝细胞癌患者的 Child-Pugh 评分为 B 或 C
8. NMA 化疗开始前 4 周内出现活动性严重全身感染。

9. 需要定期全身免疫抑制治疗的患者（例如器官移植、慢性风湿病）；所有免疫抑制药物，包括但不限于类固醇、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 药物，必须在开始 NMA 化疗前的最后两周内停用。

   1. 注意：允许使用吸入或局部类固醇或皮质类固醇用于放射线照相程序
   2. 注意：允许使用生理性皮质类固醇替代疗法。
10. 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
11. 由于治疗对胎儿或婴儿有潜在危险影响而怀孕或哺乳的妇女。
12. 担心不能可靠地遵守避孕要求的受试者不应被纳入研究。
13. 任何可能干扰研究药物治疗和潜在不良事件的严重基础疾病。
14. 任何可能影响对研究要求的依从性的精神或其他障碍。
15. 患者参与目前正在接受治疗的任何其他研究。 如果患者处于随访期，他/她可能会被纳入，只要自上次治疗给药以来经过的时间和根据纳入标准 n°14 的准备方案（NMA 化学疗法）得到尊重。
16. 在过去的 12 个月内参与过使用超过 5 毫西弗 (mSv) 有效剂量的辐射源的研究项目，但没有直接受益。