NeoTIL dans les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de tumeurs solides avancées (non radicalement traitables), récurrentes ou métastatiques de toute histologie, à l'exception des tumeurs primaires du système nerveux central, qui ont reçu, puis ont progressé ou ont été intolérantes à au moins un schéma thérapeutique standard dans le cadre avancé ou métastatique si une telle thérapie existe, et ont été envisagées pour toutes les autres thérapies potentiellement efficaces avant l'inscription. Si le participant refuse ou n'est pas éligible à ces régimes de l'avis de l'investigateur, la raison doit être documentée dans le dossier médical.
2. Patients ayant déjà subi une résection tumorale ou une biopsie et pour lesquels des cultures NeoTIL pré-protocole d'expansion rapide (REP) sont en cours ou terminées.
3. Au moins une lésion accessible à la biopsie pour la recherche translationnelle (TR) à l'inclusion et à J30, sans exposer le patient à un risque inhabituel.
4. Homme ou femme âgé de ≥ 18 à ≤ 70 ans au moment du consentement éclairé. Les patients âgés de plus de 70 ans seront évalués par l'investigateur et une décision sera prise en fonction du statut du patient, en accord avec le PI.
5. Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
6. Espérance de vie supérieure à 12 semaines.

7. Maladie radiologiquement mesurable (selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides [RECIST] v1.1).

   1. RECIST modifié doit être utilisé pour le mésothéliome
   2. Les critères du groupe de travail 3 sur le cancer de la prostate (PCWG3) doivent être utilisés pour le cancer de la prostate

8. Sérologie adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants :

   1. Test négatif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

   2. Les patients atteints d'hépatite B active ou chronique (définie comme ayant un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du présélection) ne sont pas éligibles.

      • Les patients ayant une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) passée ou résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) positif) sont éligibles, si le test d'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB est négatif .
      • L'ADN du VHB doit être obtenu chez les patients présentant des anticorps anti-hépatite B positifs avant le début du traitement de l'étude.
   3. Les patients atteints d'hépatite C active ne sont pas éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.

9. Hématologie

   1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 109 cellules/L sans le soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF).
   2. Numération plaquettaire ≥ 100 x109 cellules/L
   3. Hémoglobine ≥ 80 g/L. Les sujets peuvent être transfusés pour atteindre ce seuil.

10. Coagulation

    un. Rapport international de normalisation (INR) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) sauf si le sujet reçoit un anticoagulant.

    i) Exception : pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC), l'INR peut aller jusqu'à 2,2, tant que le score de Child-Pugh est A6 maximum.

    b. Temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant.

11. Chimie:

    1. Transaminase sérique d'alanine (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) ≤ à 3 x LSN i) Exception : ALT/AST considérées comme liées à des métastases hépatiques ≤ à 5 x LSN ii) Exception : pour les patients avec CHC ALT/AST sérique ≤ à 5 x LSN
    2. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN i) Exception : chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale ≤ 2,5 x LSN ii) Exception : bilirubine totale considérée comme liée à des métastases hépatiques ≤ 3 x LSN iii) Exception : pour les patients atteints de CHC bilirubine totale ≤2,3 x LSN, tant que le score de Child-Pugh est A6 maximum
    3. Clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min
12. Fonction cardiovasculaire adéquate, avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche documentée (FEVG) ≥ 45 %. Ce paramètre doit être documenté dans les 12 semaines précédant l'enregistrement
13. Fonction respiratoire adéquate avec volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) ≥ 50 % prédit, capacité vitale forcée (FVC) ≥ 50 % prédit et capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ≥ 50 % prédit corrigé. Les patients atteints d'un cancer du poumon ou d'un mésothéliome et dont les valeurs sont légèrement inférieures à ces limites (mais > 30 % des valeurs prévues) peuvent être recrutés après discussion et approbation par le PI. Ces paramètres doivent être documentés dans les 12 semaines précédant l'enregistrement

14. Au moment où le patient reçoit le schéma de chimiothérapie NMA (J-7) :

    1. ≥ 14 jours ou 5 demi-vies doivent s'être écoulées pour tout médicament cytotoxique chimiothérapeutique, selon la plus courte.
    2. ≥ 28 jours doivent s'être écoulés depuis le bevacizumab, l'aflibercept et d'autres anticorps anti-angiogéniques
    3. ≥28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte des deux) doivent s'être écoulées avec un médicament non cytotoxique, y compris, mais sans s'y limiter, le trastuzumab, le pertuzumab et d'autres thérapies moléculaires ciblées (telles que les inhibiteurs de la tyrosine kinase, etc.) i) Remarque : En cas de poussée tumorale probable à l'arrêt du médicament non cytotoxique, l'investigateur peut décider de raccourcir ce délai, après accord de l'Investigateur Principal (IP), dans une approche au cas par cas.
    4. ≥ 21 jours doivent s'être écoulés depuis le dernier traitement par anticorps susceptible d'affecter une réponse immunitaire anticancéreuse, y compris, mais sans s'y limiter, la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA4), la protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD- 1), anti-Programmed death-ligand 1 (PD-L1), anti-Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, membre 4 (OX-40) ou anti-LAG3) ou thérapie par anticorps anti-lymphocyte-activation gene 3 (LAG3) ou leur combinaison
    5. Exceptions : le denosumab et les biphosphonates sont autorisés (et seront administrés en tant que norme de soins [SOC]).
    6. Exceptions : la thérapie par privation d'androgènes (ADT) pour le cancer de la prostate et l'hormonothérapie pour le cancer du sein sont autorisées (et seront administrées en tant que SOC).

15. Les toxicités des patients des thérapies précédentes doivent avoir récupéré au moins au grade 1 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les effets indésirables v5.0 (NCI CTCAE v5.0), à l'exception des toxicités décrites ci-dessous, tant qu'elles ne mettent pas en danger l'état du patient et ne nécessitent pas de stéroïdes immunosuppresseurs systémiques à des doses immunosuppressives, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Fatigue
    • Alopécie
    • Problèmes dermatologiques
    • Neuropathie stable
    • Endocrinopathies nécessitant un traitement substitutif Remarque : Pour les autres affections médicales, ou pour toute autre toxicité de grade supérieur mais contrôlée par un traitement adéquat, une discussion et un accord préalables avec le PI sont obligatoires.

    Remarque : Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales au cours des 3 dernières semaines, tant que toutes les toxicités ont récupéré au grade 1 ou moins.

16. Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP : femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie et/ou d'ovariectomie bilatérale, qui n'ont pas été naturellement post-ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs ou qui ont un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) < 40 milli -Unité internationale [mUI]/ml) :

    1. Accord de suivre les instructions de méthode (s) de contraception pour le couple, du dépistage jusqu'au mois 6 après le début de la chimiothérapie NMA de l'étude.
    2. Test de grossesse négatif (urine ou sérum) lors du dépistage
17. Pour les hommes participant à l'essai et leurs partenaires féminines : accord pour suivre les instructions de méthode(s) de contraception pour le couple depuis le dépistage jusqu'au 6 mois après le début de la chimiothérapie NMA de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'une deuxième malignité active, à l'exception des

   1. cancer de la peau autre que le mélanome apparemment guéri ou réséqué avec succès
   2. carcinome in situ tant qu'ils ont été traités de manière adéquate
   3. Toute tumeur maligne qui peut être prise en charge de manière adéquate dans l'expectative sans compromettre le pronostic, et après accord IP.

   Les patients qui ont des antécédents de malignité ne sont pas considérés comme ayant une malignité active s'ils ont terminé le traitement depuis au moins 2 ans et sont considérés par leur investigateur traitant comme ayant un risque ≤ 30 % de rechute.

2. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques et/ou non traitées. Les patients présentant des métastases cérébrales définitivement traitées seront considérés pour l'inscription après accord avec PI, tant que les lésions sont stables pendant ≥ 14 jours avant le début de la chimiothérapie, qu'il n'y a pas de nouvelles lésions cérébrales et que le patient n'a pas besoin d'un traitement corticoïde en cours.
3. Patients présentant des métastases péritonéales connues qui ont des antécédents récents d'occlusion intestinale intermittente (même partielle), à ​​moins que cette occlusion n'ait été résolue. L'accord avec le PI est obligatoire.
4. Patients atteints de carcinose leptoméningée
5. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique ou signes de pneumonie active (toute origine)
6. Antécédents d'infarctus du myocarde récent ou d'angor instable, soit dans les six mois suivant l'inscription
7. Score de Child-Pugh documenté de B ou C pour les patients atteints de carcinome hépatocellulaire présentant un dysfonctionnement hépatique sous-jacent connu
8. Infections systémiques sévères actives dans les quatre semaines précédant le début de la chimiothérapie NMA.

9. Patient nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique régulier (par exemple pour une transplantation d'organe, une maladie rhumatologique chronique) ; tous les médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter, les stéroïdes, le mycophénolate mofétil, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) doivent avoir été arrêtés au cours des deux semaines précédant le début de la chimiothérapie NMA.

   1. Remarque : L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques ou l'utilisation de corticostéroïdes pour les procédures radiographiques est autorisée
   2. Remarque : L'utilisation d'une corticothérapie substitutive physiologique est autorisée.
10. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
11. Les femmes enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
12. Les sujets pour lesquels on craint qu'ils ne se conforment pas de manière fiable aux exigences en matière de contraception ne doivent pas être inclus dans l'étude.
13. Toute condition médicale sous-jacente grave qui pourrait interférer avec les médicaments à l'étude et les événements indésirables potentiels.
14. Toute déficience mentale ou autre pouvant compromettre le respect des exigences de l'étude.
15. Participation des patients à toute autre étude recevant actuellement un traitement. Si le patient est en période de suivi, il pourra être enrôlé, dans la mesure où le temps écoulé depuis la dernière administration du traitement précédent et le schéma préparatif (chimiothérapie NMA) est respecté selon le Critère d'inclusion n°14.
16. Participation à un projet de recherche utilisant des sources de rayonnement dépassant une dose efficace de 5 millisievert (mSv) sans bénéfice direct au cours des 12 derniers mois.