NeoTIL bei fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit fortgeschrittenen (nicht radikal behandelbaren), rezidivierenden oder metastasierten soliden Tumoren jeglicher Histologie mit Ausnahme von primären Tumoren des zentralen Nervensystems, die mindestens ein Standardtherapieschema im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting erhalten haben und dann fortschreiten oder nicht vertragen wenn eine solche Therapie existiert, und wurden vor der Registrierung für alle anderen potenziell wirksamen Therapien in Betracht gezogen. Wenn der Teilnehmer sich weigert oder nach Meinung des Prüfarztes für diese Therapien nicht in Frage kommt, muss der Grund in der Krankenakte dokumentiert werden.
2. Patienten, die sich zuvor einer Tumorresektion oder -biopsie unterzogen haben und für die Prä-Rapid Expansion Protocol (REP) NeoTIL-Kulturen laufen oder abgeschlossen sind.
3. Mindestens eine Läsion, die zu Studienbeginn und D30 für eine Biopsie für translationale Forschung (TR) zugänglich ist, ohne den Patienten einem ungewöhnlichen Risiko auszusetzen.
4. Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 bis ≤ 70 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung. Patienten im Alter von > 70 Jahren werden vom Prüfarzt beurteilt, und die Entscheidung wird nach Absprache mit dem PI entsprechend dem Status des Patienten getroffen.
5. Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
6. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.

7. Radiologisch messbare Erkrankung (gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1).

   1. Modifiziertes RECIST sollte für Mesotheliom verwendet werden
   2. Die Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (PCWG3) sollten für Prostatakrebs verwendet werden

8. Angemessene Serologie, definiert durch die folgenden Laborergebnisse:

   1. Negativtest auf Human Immunodeficiency Virus (HIV)

   2. Patienten mit aktiver oder chronischer Hepatitis B (definiert als Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test bei der Voruntersuchung) sind nicht teilnahmeberechtigt.

      • Patienten mit vergangener/abgeklärter Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen (Anti-HBc)) kommen in Frage, wenn der HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Test negativ ist .
      • Bei Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper muss vor Beginn der Studienbehandlung HBV-DNA gewonnen werden.
   3. Patienten mit aktiver Hepatitis C sind nicht förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

9. Hämatologie

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109 Zellen/l ohne Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF).
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109 Zellen/l
   3. Hämoglobin ≥ 80 g/l. Die Probanden können transfundiert werden, um diesen Grenzwert zu erreichen.

10. Gerinnung

    a. Internationales Normalisierungsverhältnis (INR) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (x ULN), es sei denn, der Patient erhält Antikoagulanzien.

    i) Ausnahme: Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) darf die INR bis zu 2,2 betragen, solange der Child-Pugh-Score maximal A6 beträgt.

    b. Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie.

11. Chemie:

    1. Serum-Alanin-Transaminase (ALT) / Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ bis 3 x ULN i) Ausnahme: ALT/AST gilt im Zusammenhang mit Lebermetastasen ≤ bis 5 x ULN ii) Ausnahme: für Patienten mit HCC Serum-ALT/AST ≤ bis 5 x ULN ULN
    2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN i) Ausnahme: bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von ≤ 2,5 x ULN haben müssen ii) Ausnahme: Gesamtbilirubin gilt als im Zusammenhang mit Lebermetastasen ≤ 3 x ULN iii) Ausnahme: für Patienten mit HCC Gesamtbilirubin ≤2,3 x ULN, solange der Child-Pugh-Score maximal A6 beträgt
    3. Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault-Formel ≥ 40 ml/min
12. Angemessene kardiovaskuläre Funktion mit dokumentierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. Dieser Parameter muss innerhalb von 12 Wochen vor der Registrierung dokumentiert werden
13. Angemessene Atmungsfunktion mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 50 % vorhergesagt, forcierter Vitalkapazität (FVC) ≥ als 50 % vorhergesagt und Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) ≥ als 50 % vorhergesagt korrigiert. Patienten mit Lungenkrebs oder Mesotheliom und Werten leicht unter diesen Grenzwerten (aber > 30 % des Sollwerts) können nach Diskussion und Genehmigung durch den PI aufgenommen werden. Diese Parameter müssen innerhalb von 12 Wochen vor der Registrierung dokumentiert werden

14. Zu dem Zeitpunkt, zu dem der Patient das NMA-Chemotherapieschema erhält (D-7):

    1. ≥ 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten müssen von jedem chemotherapeutischen zytotoxischen Medikament verstrichen sein, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
    2. ≥28 Tage müssen seit Bevacizumab, Aflibercept und anderen anti-angiogenen Antikörpern vergangen sein
    3. ≥28 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) müssen seit einem nicht zytotoxischen Medikament verstrichen sein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Trastuzumab, Pertuzumab und andere molekular zielgerichtete Therapien (wie Tyrosinkinase-Inhibitoren usw.) i) Hinweis: Im Falle eines wahrscheinlichen Tumoraufflammens beim Absetzen des nicht-zytotoxischen Medikaments kann der Prüfarzt entscheiden, diese Verzögerung nach Zustimmung des Hauptprüfarztes (PI) im Einzelfall zu verkürzen.
    4. ≥21 Tage müssen seit der letzten Antikörpertherapie vergangen sein, die eine Anti-Krebs-Immunantwort beeinflussen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA4), Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD- 1), Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1), Anti-Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, Mitglied 4 (OX-40) oder Anti-Lymphozyten-Aktivierungs-Gen 3 (LAG3) Antikörpertherapie oder deren Kombination
    5. Ausnahmen: Denosumab und Biphosphonate sind erlaubt (und werden als Standardtherapie [SOC] verabreicht).
    6. Ausnahmen: Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Prostatakrebs und Hormontherapie bei Brustkrebs sind erlaubt (und werden als SOC verabreicht).

15. Die Toxizitäten der Patienten aus früheren Therapien müssen sich gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse v5.0 (NCI CTCAE v5.0) des National Cancer Institute auf mindestens Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme der unten beschriebenen Toxizitäten, solange sie kein Risiko darstellen dem Zustand des Patienten entsprechen und keine systemischen immunsuppressiven Steroide in immunsuppressiven Dosen benötigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Ermüdung
    • Alopezie
    • Hautkrankheiten
    • Stabile Neuropathie
    • Endokrinopathien, die eine Ersatzbehandlung erfordern Hinweis: Bei anderen Erkrankungen oder bei jeder anderen Toxizität mit einem höheren Grad, die jedoch durch eine angemessene Behandlung kontrolliert wird, ist eine vorherige Besprechung und Vereinbarung mit dem PI obligatorisch.

    Hinweis: Patienten können sich in den letzten 3 Wochen einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.

16. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP: geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie und/oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben, mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren oder ein Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) < 40 Milli -Internationale Einheit [mIU]/ml):

    1. Zustimmung zur Befolgung der Anweisungen für Verhütungsmethoden für das Paar vom Screening bis zum 6. Monat nach Beginn der NMA-Chemotherapie der Studie.
    2. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) während des Screenings
17. Für an der Studie teilnehmende Männer und ihre Partnerinnen: Zustimmung zur Befolgung der Anweisungen für die Methode(n) der Empfängnisverhütung für das Paar vom Screening bis zum 6. Monat nach Beginn der NMA-Chemotherapie der Studie.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit einem aktiven zweiten malignen Tumor, außer z

   1. Nicht-Melanom-Hautkrebs, der scheinbar geheilt oder erfolgreich reseziert wurde
   2. Carcinoma in situ, sofern sie angemessen behandelt wurden
   3. Jede bösartige Erkrankung, die ohne Beeinträchtigung der Prognose und nach Zustimmung des PI angemessen und erwartungsvoll behandelt werden kann.

   Patienten mit Malignität in der Anamnese gelten nicht als aktive Malignität, wenn sie die Therapie seit mindestens 2 Jahren abgeschlossen haben und von ihrem behandelnden Prüfarzt ein Rückfallrisiko von ≤ 30 % angenommen wird.

2. Patienten mit symptomatischen und/oder unbehandelten Hirnmetastasen. Patienten mit definitiv behandelten Hirnmetastasen werden nach Absprache mit PI für die Aufnahme in Betracht gezogen, solange die Läsionen ≥ 14 Tage vor Beginn der Chemotherapie stabil sind, es keine neuen Hirnläsionen gibt und der Patient keine laufende Kortikosteroidbehandlung benötigt.
3. Patienten mit bekannten peritonealen Metastasen, die in jüngerer Vergangenheit einen intermittierenden Darmverschluss (auch partiell) hatten, es sei denn, dieser Verschluss wurde behoben. Eine Vereinbarung mit dem PI ist zwingend erforderlich.
4. Patienten mit leptomeningealer Karzinomatose
5. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis (jeglicher Ursache)
6. Vorgeschichte eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts oder instabiler Angina pectoris, entweder innerhalb von sechs Monaten nach der Einschreibung
7. Dokumentierter Child-Pugh-Score von B oder C für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom mit bekannter zugrunde liegender Leberfunktionsstörung
8. Aktive schwere systemische Infektionen innerhalb von vier Wochen vor Beginn der NMA-Chemotherapie.

9. Patienten, die eine regelmäßige systemische immunsuppressive Therapie benötigen (z. B. für Organtransplantationen, chronische rheumatologische Erkrankungen); Alle immunsuppressiven Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Steroide, Mycophenolatmofetil, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha (TNF-Alpha)-Mittel müssen innerhalb der letzten zwei Wochen vor Beginn der NMA-Chemotherapie abgesetzt worden sein.

   1. Hinweis: Die Verwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder die Verwendung von Kortikosteroiden für radiologische Verfahren ist zulässig
   2. Hinweis: Die Anwendung einer physiologischen Kortikosteroid-Ersatztherapie ist zulässig.
10. Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen, wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen der Behandlung auf den Fötus oder Säugling.
12. Probanden, bei denen Bedenken bestehen, dass sie die Anforderungen an die Empfängnisverhütung nicht zuverlässig erfüllen, sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.
13. Jede schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Studienmedikation und potenzielle Nebenwirkungen beeinträchtigen könnte.
14. Jede geistige oder andere Beeinträchtigung, die die Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen könnte.
15. Teilnahme des Patienten an einer anderen Studie, die derzeit behandelt wird. Wenn sich der Patient in der Nachbeobachtungsphase befindet, kann er/sie aufgenommen werden, sofern die seit der letzten vorherigen Behandlungsverabreichung und dem vorbereitenden Regime (NMA-Chemotherapie) verstrichene Zeit gemäß Einschlusskriterium Nr. 14 eingehalten wird.
16. Teilnahme an einem Forschungsprojekt mit Strahlenquellen, die eine effektive Dosis von 5 Millisievert (mSv) überschreiten, ohne direkten Nutzen innerhalb der letzten 12 Monate.