NeoTIL u pokročilých solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s pokročilými (radikálně neléčitelnými), recidivujícími nebo metastatickými solidními nádory jakékoli histologie s výjimkou primárních nádorů centrálního nervového systému, kteří dostali a poté progredovali nebo netolerovali alespoň jeden standardní léčebný režim v pokročilém nebo metastatickém stavu pokud taková terapie existuje a byly před zařazením zváženy pro všechny ostatní potenciálně účinné terapie. Pokud účastník odmítne nebo podle názoru zkoušejícího není pro tyto režimy způsobilý, musí být důvod zdokumentován ve zdravotnické dokumentaci.
2. Pacienti, kteří již dříve podstoupili resekci tumoru nebo biopsii a u kterých probíhají nebo jsou dokončeny kultivace NeoTIL před Rapid Expansion Protocol (REP).
3. Alespoň jedna léze dostupná pro biopsii pro translační výzkum (TR) na začátku a D30, aniž by byl pacient vystaven neobvyklému riziku.
4. Věk muže nebo ženy ≥ 18 až ≤ 70 let v době informovaného souhlasu. Pacienti ve věku >70 budou hodnoceni zkoušejícím a rozhodnutí bude učiněno podle stavu pacienta po dohodě s PI.
5. Stav klinické výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) od 0 do 2.
6. Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.

7. Radiologicky měřitelné onemocnění (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] v1.1).

   1. U mezoteliomu by měl být použit upravený RECIST
   2. Pro rakovinu prostaty by měla být použita kritéria pracovní skupiny 3 pro rakovinu prostaty (PCWG3).

8. Adekvátní sérologie definovaná následujícími laboratorními výsledky:

   1. Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV)

   2. Pacienti s aktivní nebo chronickou hepatitidou B (definovanou jako pozitivní test povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg] při předběžném screeningu) nejsou způsobilí.

      • Pacienti s prodělanou/vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc)) jsou způsobilí, pokud je test HBV deoxyribonukleové kyseliny (DNA) negativní .
      • HBV DNA musí být získána u pacientů s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B před zahájením studijní léčby.
   3. Pacienti s aktivní hepatitidou C nejsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).

9. Hematologie

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 109 buněk/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF).
   2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109 buněk/l
   3. Hemoglobin ≥ 80 g/l. Subjektům mohou být podána transfuze, aby dosáhli této hranice.

10. Koagulace

    A. Mezinárodní normalizační poměr (INR) ≤1,5násobek horní hranice normálu (x ULN), pokud subjekt nedostává antikoagulancia.

    i) Výjimka: u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) může být INR až 2,2, pokud je Child-Pugh skóre maximálně A6.

    b. Parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu.

11. Chemie:

    1. Sérová alanintransamináza (ALT) / aspartátaminotransferáza (AST) ≤ až 3 x ULN i) Výjimka: ALT/AST považované za související s jaterními metastázami ≤ až 5 x ULN ii) Výjimka: pro pacienty s HCC sérové ​​ALT/AST ≤ až 5 x ULN
    2. Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN i) Výjimka: u pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤2,5 x ULN ii) Výjimka: celkový bilirubin považovaný za související s jaterními metastázami ≤3 x ULN iii) Výjimka: pro pacienty s HCC celkový bilirubin ≤2,3 x ULN, pokud je Child-Pugh skóre maximálně A6
    3. Clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 40 ml/min
12. Přiměřená kardiovaskulární funkce s dokumentovanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 45 %. Tento parametr musí být zdokumentován do 12 týdnů před registrací
13. Adekvátní respirační funkce s předpokládaným objemem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≥ 50 %, předpokládaná usilovná vitální kapacita (FVC) ≥ 50 % a difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO) ≥ 50 % předpokládaná korigovaná. Pacienti s rakovinou plic nebo mezoteliomem a hodnotami mírně pod těmito limity (ale > 30 % předpokládané hodnoty) mohou být zařazeni po projednání a schválení PI. Tyto parametry musí být zdokumentovány do 12 týdnů před registrací

14. V době, kdy pacient dostává chemoterapeutický režim NMA (D-7):

    1. U jakéhokoli chemoterapeutického cytotoxického léku musí uplynout ≥14 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
    2. Od bevacizumabu, afliberceptu a dalších antiangiogenních protilátek musí uplynout ≥28 dní
    3. ≥28 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) musí uplynout od necytotoxického léku včetně, ale bez omezení na trastuzumab, pertuzumab a další molekulárně cílené terapie (jako jsou inhibitory tyrosinkinázy atd...) i) Poznámka: V případě pravděpodobného vzplanutí nádoru po vysazení necytotoxického léku může zkoušející rozhodnout o zkrácení této prodlevy po dohodě s hlavním zkoušejícím (PI) v individuálním přístupu.
    4. ≥21 dní muselo uplynout od poslední protilátkové terapie, která by mohla ovlivnit protirakovinnou imunitní odpověď, včetně, ale bez omezení na, anti-cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4 (CTLA4), anti-Programmed cell death protein 1 (PD- 1), anti-Programmed death-ligand 1 (PD-L1), anti-Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, člen 4 (OX-40), nebo protilátková terapie genu 3 aktivujícího lymfocyty (LAG3) nebo jejich kombinace
    5. Výjimky: denosumab a bifosfonáty jsou povoleny (a budou podávány jako standardní péče [SOC]).
    6. Výjimky: androgen-deprivační terapie (ADT) pro karcinom prostaty a hormonální terapie pro karcinom prsu jsou povoleny (a budou podávány jako SOC).

15. Toxicita pacientů z předchozích terapií se musí zotavit alespoň na stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse v5.0 National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0), s výjimkou toxicit popsaných níže, pokud nepředstavují riziko stav pacienta a nevyžadují systémové imunosupresivní steroidy v imunosupresivních dávkách, včetně, ale bez omezení na:

    • Únava
    • Alopecie
    • Kožní poruchy
    • Stabilní neuropatie
    • Endokrinopatie vyžadující substituční léčbu Poznámka: U jiných zdravotních stavů nebo jakékoli jiné toxicity s vyšším stupněm, ale kontrolované adekvátní léčbou, je předchozí projednání a dohoda s PI povinná.

    Poznámka: Pacienti mohli během posledních 3 týdnů podstoupit chirurgický zákrok, pokud se všechny toxicity upravily na stupeň 1 nebo nižší.

16. Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP: sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii, nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců nebo mají sérový folikuly stimulující hormon (FSH) < 40 mili -Mezinárodní jednotka [mIU]/ml):

    1. Souhlas s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce pro pár, od screeningu do měsíce 6 po zahájení NMA chemoterapie studie.
    2. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) během screeningu
17. Pro muže účastnící se studie a jejich partnerky: souhlas s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce pro pár od screeningu do měsíce 6 po zahájení NMA chemoterapie studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s aktivním druhým maligním onemocněním, s výjimkou

   1. nemelanomová rakovina kůže, která byla zjevně vyléčena nebo úspěšně resekována
   2. karcinomu in situ, pokud byly adekvátně léčeny
   3. Jakákoli malignita, která může být adekvátně léčena v očekávání bez ohrožení prognózy a po dohodě s PI.

   Pacienti, kteří mají v anamnéze malignitu, nejsou považováni za pacienty s aktivní malignitou, pokud dokončili léčbu po dobu alespoň 2 let a jejich ošetřující zkoušející je považuje za ≤ 30% riziko relapsu.

2. Pacienti se symptomatickými a/nebo neléčenými metastázami v mozku. Pacienti s definitivně léčenými mozkovými metastázami budou zvažováni pro zařazení po dohodě s PI, pokud jsou léze stabilní po dobu ≥ 14 dnů před zahájením chemoterapie, nevyskytují se žádné nové mozkové léze a pacient nevyžaduje pokračující léčbu kortikosteroidy.
3. Pacienti se známými peritoneálními metastázami, kteří mají nedávnou anamnézu intermitentní střevní obstrukce (i částečné), pokud tato obstrukce nebyla vyřešena. Dohoda s PI je povinná.
4. Pacienti s leptomeningeální karcinomatózou
5. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy nebo známky aktivní pneumonitidy (jakéhokoli původu)
6. Anamnéza nedávného infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, buď do šesti měsíců od zařazení
7. Zdokumentované Child-Pugh skóre B nebo C u pacientů s hepatocelulárním karcinomem se známou základní jaterní dysfunkcí
8. Aktivní těžké systémové infekce během čtyř týdnů před začátkem chemoterapie NMA.

9. pacient vyžadující pravidelnou systémovou imunosupresivní léčbu (například pro transplantaci orgánů, chronické revmatologické onemocnění); veškerá imunosupresivní medikace včetně, ale bez omezení na ně, steroidů, mykofenolát mofetilu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru alfa (TNF-alfa) musí být vysazena během posledních dvou týdnů před zahájením chemoterapie NMA.

   1. Poznámka: Použití inhalačních nebo topických steroidů nebo použití kortikosteroidů při radiografických výkonech je povoleno
   2. Poznámka: Použití fyziologické substituční terapie kortikosteroidy je povoleno.
10. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící kvůli potenciálně nebezpečným účinkům léčby na plod nebo kojence.
12. Subjekty, u kterých existují obavy, že nebudou spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, by do studie neměly být zařazeny.
13. Jakýkoli závažný základní zdravotní stav, který by mohl interferovat s medikací ve studii a potenciálními nežádoucími účinky.
14. Jakékoli duševní nebo jiné poškození, které může ohrozit soulad s požadavky studie.
15. Účast pacienta v jakékoli jiné studii, která je v současné době léčena. Pokud je pacient ve sledovaném období, může být zařazen, pokud uplynula doba od posledního předchozího podání léčby a je dodržen preparativní režim (NMA chemoterapie) podle Inkluzního kritéria č. 14.
16. Účast na výzkumném projektu využívajícím zdroje záření přesahující efektivní dávku 5 milisievertů (mSv) bez přímého přínosu v posledních 12 měsících.