NeoTIL en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con tumores sólidos avanzados (no tratables radicalmente), recurrentes o metastásicos de cualquier histología con la excepción de tumores primarios del sistema nervioso central, que han recibido y luego han progresado o han sido intolerantes a al menos un régimen de terapia estándar en el entorno avanzado o metastásico. si existe tal terapia, y se han considerado para todas las demás terapias potencialmente eficaces antes de la inscripción. Si el participante se niega, o no es elegible para estos regímenes a juicio del investigador, la razón debe ser documentada en el expediente médico.
2. Pacientes que se han sometido previamente a una resección o biopsia del tumor y para quienes se están realizando o completando cultivos de NeoTIL antes del protocolo de expansión rápida (REP).
3. Al menos una lesión accesible a biopsia para investigación traslacional (TR) al inicio y D30, sin poner al paciente en un riesgo inusual.
4. Hombre o mujer edad ≥ 18 a ≤ 70 años en el momento del consentimiento informado. Los pacientes mayores de 70 años serán evaluados por el investigador y la decisión se tomará de acuerdo con el estado del paciente, previo acuerdo con el IP.
5. Estado funcional clínico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
6. Esperanza de vida de más de 12 semanas.

7. Enfermedad medible radiológicamente (según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST] v1.1).

   1. Se debe usar RECIST modificado para el mesotelioma
   2. Los criterios del Grupo de Trabajo sobre el Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) deben usarse para el cáncer de próstata

8. Serología adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio:

   1. Prueba negativa para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH)

   2. Los pacientes con hepatitis B activa o crónica (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en la preselección) no son elegibles.

      • Los pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada/resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) positiva) son elegibles, si la prueba de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB es negativa .
      • El ADN del VHB debe obtenerse en pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos antes del inicio del tratamiento del estudio.
   3. Los pacientes con hepatitis C activa no son elegibles. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

9. Hematología

   1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109 células/L sin el apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 x109 cel/L
   3. Hemoglobina ≥ 80 g/L. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este punto de corte.

10. Coagulación

    una. Razón de normalización internacional (INR) ≤1,5 ​​veces el límite superior de lo normal (x ULN) a menos que el sujeto esté recibiendo anticoagulantes.

    i) Excepción: para pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC), el INR puede ser de hasta 2,2, siempre que la puntuación de Child-Pugh sea A6 como máximo.

    b. Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante.

11. Química:

    1. Transaminasa sérica de alanina (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ a 3 x ULN i) Excepción: ALT/AST considerada relacionada con metástasis hepática ≤ a 5 x ULN ii) Excepción: para pacientes con CHC ALT/AST sérica ≤ a 5 x ULN
    2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN i) Excepción: en pacientes con síndrome de Gilbert que deben tener una bilirrubina total ≤2,5 x ULN ii) Excepción: bilirrubina total considerada relacionada con metástasis hepática ≤3 x ULN iii) Excepción: para pacientes con HCC bilirrubina total ≤2,3 x LSN, siempre que la puntuación de Child-Pugh sea A6 como máximo
    3. Aclaramiento de creatinina por fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min
12. Función cardiovascular adecuada, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada ≥ 45%. Este parámetro debe documentarse dentro de las 12 semanas anteriores al registro.
13. Función respiratoria adecuada con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≥ 50 % predicho, capacidad vital forzada (FVC) ≥ 50 % predicha y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) ≥ 50 % predicha corregida. Los pacientes con cáncer de pulmón o mesotelioma y valores ligeramente por debajo de estos límites (pero >30 % de lo previsto) pueden inscribirse después de la discusión y aprobación por parte del PI. Estos parámetros deben documentarse dentro de las 12 semanas anteriores al registro.

14. En el momento en que el paciente recibe el régimen de quimioterapia NMA (D-7):

    1. Deben haber transcurrido ≥14 días o 5 vidas medias de cualquier fármaco citotóxico quimioterapéutico, lo que sea más corto.
    2. Deben haber transcurrido ≥28 días desde bevacizumab, aflibercept y otros anticuerpos antiangiogénicos.
    3. Deben haber transcurrido ≥28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de un fármaco no citotóxico, incluidos, entre otros, trastuzumab, pertuzumab y otras terapias moleculares dirigidas (como los inhibidores de la tirosina quinasa, etc.) i) Nota: En caso de probable reagudización del tumor al suspender el fármaco no citotóxico, el investigador puede decidir acortar esta demora, previo acuerdo del Investigador Principal (IP), en un enfoque caso por caso.
    4. Deben haber transcurrido ≥21 días desde la última terapia con anticuerpos que podría afectar una respuesta inmunitaria anticancerígena, incluidos, entre otros, la proteína 4 asociada a los linfocitos T anticitotóxicos (CTLA4), la proteína 1 de muerte celular antiprogramada (PD- 1), anti-ligando de muerte programada 1 (PD-L1), anti-superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, miembro 4 (OX-40) o terapia con anticuerpos contra el gen de activación de linfocitos 3 (LAG3) o su combinación
    5. Excepciones: se permiten denosumab y bifosfonatos (y se administrarán como atención estándar [SOC]).
    6. Excepciones: la terapia de privación de andrógenos (ADT) para el cáncer de próstata y la terapia hormonal para el cáncer de mama están permitidas (y se administrarán como SOC).

15. Las toxicidades de los pacientes de terapias anteriores deben haberse recuperado al menos hasta el grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Adversos del Instituto Nacional del Cáncer v5.0 (NCI CTCAE v5.0), excepto las toxicidades descritas a continuación, siempre que no pongan en riesgo la condición del paciente y no requieren esteroides inmunosupresores sistémicos en dosis inmunosupresoras, que incluyen pero no se limitan a:

    • Fatiga
    • Alopecia
    • Trastornos de la piel
    • neuropatía estable
    • Endocrinopatías que requieren tratamiento de reemplazo Nota: Para otras condiciones médicas, o para cualquier otra toxicidad de mayor grado pero controlada por un tratamiento adecuado, es obligatoria la discusión y acuerdo previo con el IP.

    Nota: Los pacientes pueden haberse sometido a procedimientos quirúrgicos en las últimas 3 semanas, siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado a grado 1 o menos.

16. Para mujeres en edad fértil (WOCBP: mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía y/u ovariectomía bilateral, no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos o tienen una hormona estimulante del folículo sérico (FSH) < 40 milimililitros -Unidad Internacional [mUI]/ml):

    1. Acuerdo de seguir las instrucciones para el (los) método(s) de anticoncepción para la pareja, desde la selección hasta el mes 6 posterior al inicio de la quimioterapia NMA del estudio.
    2. Prueba de embarazo negativa (orina o suero) durante la selección
17. Para los hombres que participan en el ensayo y sus parejas femeninas: acuerdo de seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos para la pareja desde la selección hasta el mes 6 posterior al inicio de la quimioterapia NMA del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con una segunda malignidad activa, excepto por

   1. cáncer de piel no melanoma que aparentemente ha sido curado o resecado con éxito
   2. carcinoma in situ siempre que hayan sido tratados adecuadamente
   3. Cualquier malignidad que pueda manejarse adecuadamente de manera expectante sin comprometer el pronóstico y después de un acuerdo de PI.

   No se considera que los pacientes que tienen antecedentes de malignidad tengan una malignidad activa si han completado la terapia durante al menos 2 años y el investigador que los trata considera que tienen un riesgo de recaída de ≤ 30 %.

2. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas y/o no tratadas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas definitivamente serán considerados para la inscripción después de un acuerdo con PI, siempre que las lesiones sean estables durante ≥ 14 días antes de comenzar la quimioterapia, no haya nuevas lesiones cerebrales y el paciente no requiera un tratamiento continuo con corticosteroides.
3. Pacientes con metástasis peritoneales conocidas que tengan antecedentes recientes de obstrucción intestinal intermitente (incluso parcial), a menos que dicha obstrucción haya sido resuelta. El acuerdo con el PI es obligatorio.
4. Pacientes con carcinomatosis leptomeníngea
5. Historia de fibrosis pulmonar idiopática o evidencia de neumonitis activa (cualquier origen)
6. Historial de infarto de miocardio reciente o angina inestable, ya sea dentro de los seis meses posteriores a la inscripción
7. Puntuación Child-Pugh documentada de B o C para pacientes con carcinoma hepatocelular con disfunción hepática subyacente conocida
8. Infecciones sistémicas graves activas dentro de las cuatro semanas anteriores al comienzo de la quimioterapia NMA.

9. Paciente que requiere terapia inmunosupresora sistémica regular (por ejemplo, para trasplante de órganos, enfermedad reumatológica crónica); todos los medicamentos inmunosupresores, incluidos, entre otros, los esteroides, el micofenolato de mofetilo, la azatioprina, el metotrexato, la talidomida y los agentes anti-factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) deben haberse interrumpido en las últimas dos semanas antes de comenzar la quimioterapia NMA.

   1. Nota: Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos o el uso de corticosteroides para procedimientos radiográficos.
   2. Nota: Se permite el uso de terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos.
10. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
11. Mujeres que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
12. Los sujetos para quienes existe la preocupación de que no cumplirán de manera confiable con los requisitos de anticoncepción no deben inscribirse en el estudio.
13. Cualquier afección médica subyacente grave que pudiera interferir con la medicación del estudio y los posibles eventos adversos.
14. Cualquier impedimento mental o de otro tipo que pueda comprometer el cumplimiento de los requisitos del estudio.
15. Participación del paciente en cualquier otro estudio que actualmente esté recibiendo tratamiento. Si el paciente se encuentra en el período de seguimiento, podrá ser inscrito, siempre que se respete el tiempo transcurrido desde la última administración del tratamiento anterior y el régimen preparatorio (quimioterapia NMA) de acuerdo con el Criterio de Inclusión n°14.
16. Participación en un proyecto de investigación utilizando fuentes de radiación superiores a una dosis efectiva de 5 milisievert (mSv) sin beneficio directo en los últimos 12 meses.