NeoTIL em Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. Pacientes com tumores sólidos avançados (não radicalmente tratáveis), recorrentes ou metastáticos de qualquer histologia, com exceção de tumores primários do sistema nervoso central, que receberam e depois progrediram ou foram intolerantes a pelo menos um regime de terapia padrão no cenário avançado ou metastático se tal terapia existir, e foram considerados para todas as outras terapias potencialmente eficazes antes da inscrição. Se o participante recusar ou não for elegível para esses regimes na opinião do investigador, o motivo deve ser documentado no prontuário médico.
2. Pacientes que foram previamente submetidos à ressecção ou biópsia do tumor e para os quais as culturas NeoTIL pré-Protocolo de Expansão Rápida (REP) estão em andamento ou concluídas.
3. Pelo menos uma lesão acessível à biópsia para pesquisa translacional (TR) no início e D30, sem colocar o paciente em risco incomum.
4. Idade masculina ou feminina ≥ 18 a ≤ 70 anos no momento do consentimento informado. Pacientes com idade >70 anos serão avaliados pelo investigador, e a decisão será tomada de acordo com o estado do paciente, mediante acordo com o PI.
5. Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
6. Expectativa de vida superior a 12 semanas.

7. Doença mensurável radiologicamente (de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] v1.1).

   1. RECIST modificado deve ser usado para mesotelioma
   2. Os critérios do Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) devem ser usados ​​para o câncer de próstata

8. Sorologia adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais:

   1. Teste negativo para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

   2. Pacientes com hepatite B ativa ou crônica (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] positivo na pré-triagem) não são elegíveis.

      • Pacientes com infecção passada/resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV) (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo positivo para o antígeno central da hepatite B (anti-HBc)) são elegíveis, se o teste de ácido desoxirribonucléico (DNA) de HBV for negativo .
      • O DNA do VHB deve ser obtido em pacientes com anticorpo core positivo para hepatite B antes do início do tratamento do estudo.
   3. Pacientes com hepatite C ativa não são elegíveis. Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucleico (RNA) do HCV.

9. Hematologia

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 109 células/L sem o auxílio do fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF).
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x109 células/L
   3. Hemoglobina ≥ 80 g/L. Os indivíduos podem ser transfundidos para atingir esse limite.

10. Coagulação

    uma. Taxa de normalização internacional (INR) ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (x LSN), a menos que o indivíduo esteja recebendo anticoagulante.

    i) Exceção: para pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC), o INR pode ser de até 2,2, desde que o escore de Child-Pugh seja A6 máximo.

    b. Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante.

11. Química:

    1. Alanina transaminase (ALT) / aspartato aminotransferase (AST) séricas ≤ a 3 x LSN i) Exceção: ALT/AST considerada relacionada à metástase hepática ≤ a 5 x LSN ii) Exceção: para pacientes com CHC ALT/AST sérica ≤ a 5 x LSN
    2. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN i) Exceção: em pacientes com síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total ≤2,5 x LSN ii) Exceção: bilirrubina total considerada relacionada a metástase hepática ≤3 x LSN iii) Exceção: para pacientes com CHC bilirrubina total ≤2,3 x LSN, desde que a pontuação de Child-Pugh seja A6 no máximo
    3. Depuração de creatinina pela fórmula de Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min
12. Função cardiovascular adequada, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) documentada ≥ 45%. Este parâmetro deve ser documentado dentro de 12 semanas antes do registro
13. Função respiratória adequada com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ≥ 50% previsto, capacidade vital forçada (CVF) ≥ 50% previsto e capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) ≥ 50% previsto corrigido. Pacientes com câncer de pulmão ou mesotelioma e valores ligeiramente abaixo desses limites (mas > 30% do previsto) podem ser inscritos após discussão e aprovação do PI. Esses parâmetros devem ser documentados dentro de 12 semanas antes do registro

14. No momento em que o paciente recebe o regime de quimioterapia NMA (D-7):

    1. ≥14 dias ou 5 meias-vidas devem ter decorrido de qualquer droga citotóxica quimioterápica, o que for mais curto.
    2. ≥28 dias devem ter decorrido de bevacizumabe, aflibercept e outros anticorpos antiangiogênicos
    3. ≥28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) devem ter decorrido de um medicamento não citotóxico, incluindo, entre outros, trastuzumabe, pertuzumabe e outras terapias moleculares direcionadas (como inibidores de tirosina quinase, etc…) i) Observação: Em caso de provável agravamento do tumor após a interrupção do medicamento não citotóxico, o investigador pode decidir encurtar esse atraso, mediante acordo do Investigador Principal (PI), em uma abordagem caso a caso.
    4. ≥21 dias devem ter decorrido desde a última terapia de anticorpo que poderia afetar uma resposta imune anti-câncer, incluindo, entre outros, proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA4), proteína anti-morte celular programada 1 (PD- 1), anti-ligante de morte programada 1 (PD-L1), anti-Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, membro 4 (OX-40), ou anti-linfócito-ativação do gene 3 (LAG3) terapia de anticorpo ou sua combinação
    5. Exceções: denosumabe e bifosfonatos são permitidos (e serão administrados como tratamento padrão [SOC]).
    6. Exceções: terapia de privação de andrógenos (ADT) para câncer de próstata e terapia hormonal para câncer de mama são permitidas (e serão administradas como SOC).

15. As toxicidades dos pacientes de terapias anteriores devem ter recuperado pelo menos para grau 1 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse v5.0 (NCI CTCAE v5.0), exceto para toxicidades descritas abaixo, desde que não coloquem em risco a condição do paciente e não requer esteroides imunossupressores sistêmicos em doses imunossupressoras, incluindo, entre outros:

    • Fadiga
    • Alopecia
    • Doença de pele
    • neuropatia estável
    • Endocrinopatias que requerem tratamento de substituição Nota: Para outras condições médicas, ou para qualquer outra toxicidade de grau superior, mas controlada por tratamento adequado, é obrigatória a discussão prévia e acordo com o PI.

    Nota: Os pacientes podem ter sido submetidos a procedimentos cirúrgicos nas últimas 3 semanas, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para grau 1 ou menos.

16. Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP: mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, não foram naturalmente pós-menopáusicas por pelo menos 12 meses consecutivos ou têm hormônio folículo-estimulante (FSH) sérico < 40 mili -Unidade internacional [mIU]/ml):

    1. Concordância em seguir as instruções do(s) método(s) de contracepção para o casal, desde a triagem até o mês 6 após o início da quimioterapia NMA do estudo.
    2. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) durante a triagem
17. Para os homens que participam do estudo e suas parceiras: concordância em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção para o casal desde a triagem até o 6º mês após o início da quimioterapia NMA do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes com uma segunda malignidade ativa, exceto para

   1. câncer de pele não melanoma aparentemente curado ou ressecado com sucesso
   2. carcinoma in situ, desde que tenham sido adequadamente tratados
   3. Qualquer malignidade que pode ser tratada adequadamente de forma expectante sem comprometer o prognóstico e após a concordância do IP.

   Os pacientes com histórico de malignidade não são considerados como tendo uma malignidade ativa se concluíram a terapia por pelo menos 2 anos e são considerados pelo investigador do tratamento como tendo ≤ 30% de risco de recaída.

2. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas e/ou não tratadas. Pacientes com metástases cerebrais tratadas definitivamente serão considerados para inscrição após acordo com IP, desde que as lesões estejam estáveis ​​por ≥ 14 dias antes do início da quimioterapia, não haja novas lesões cerebrais e o paciente não necessite de tratamento contínuo com corticosteroides.
3. Pacientes com metástases peritoneais conhecidas com história recente de obstrução intestinal intermitente (mesmo parcial), a menos que tal obstrução tenha sido resolvida. O acordo com o PI é obrigatório.
4. Pacientes com carcinomatose leptomeníngea
5. História de fibrose pulmonar idiopática ou evidência de pneumonite ativa (qualquer origem)
6. História de infarto do miocárdio recente ou angina instável, dentro de seis meses após a inscrição
7. Escore Child-Pugh documentado de B ou C para pacientes com carcinoma hepatocelular com disfunção hepática subjacente conhecida
8. Infecções sistêmicas graves ativas dentro de quatro semanas antes do início da quimioterapia NMA.

9. Paciente que requer terapia imunossupressora sistêmica regular (por exemplo, para transplante de órgãos, doença reumatológica crônica); todos os medicamentos imunossupressores, incluindo, entre outros, esteróides, micofenolato de mofetil, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) devem ter sido descontinuados nas últimas duas semanas antes do início da quimioterapia NMA.

   1. Nota: É permitido o uso de esteróides inalatórios ou tópicos ou uso de corticosteróides para procedimentos radiográficos
   2. Nota: O uso de terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos é permitido.
10. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
11. Mulheres grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou no bebê.
12. Indivíduos para os quais há preocupações de que não cumprirão de forma confiável os requisitos para contracepção não devem ser incluídos no estudo.
13. Qualquer condição médica subjacente grave que possa interferir na medicação do estudo e em potenciais eventos adversos.
14. Qualquer deficiência mental ou outra que possa comprometer o cumprimento dos requisitos do estudo.
15. Participação do paciente em qualquer outro estudo atualmente recebendo tratamento. Se o paciente estiver em período de acompanhamento, poderá ser inscrito, desde que seja respeitado o tempo decorrido desde a última administração do tratamento anterior e o regime preparatório (quimioterapia NMA) de acordo com o Critério de inclusão n°14.
16. Participação em projeto de pesquisa utilizando fontes de radiação superiores a uma dose efetiva de 5 milisievert (mSv) sem benefício direto nos últimos 12 meses.