NeoTIL a fejlett szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. Előrehaladott (nem radikálisan kezelhető), visszatérő vagy metasztatikus, bármilyen szövettani szolid tumorban szenvedő betegek, kivéve a primer központi idegrendszeri daganatokat, akik legalább egy standard terápiát kaptak, majd előrehaladott állapotban vagy intoleranciában szenvedtek előrehaladott vagy metasztatikus környezetben. ha létezik ilyen terápia, és a felvétel előtt mérlegelték az összes többi potenciálisan hatékony terápia esetében. Ha a résztvevő megtagadja, vagy a vizsgáló véleménye szerint nem jogosult ezekre a kezelésekre, az okot az egészségügyi dokumentációban dokumentálni kell.
2. Olyan betegek, akiknél korábban tumorreszekció vagy biopszia esett át, és akiknél a gyors kiterjesztési protokoll (REP) előtti NeoTIL tenyésztése folyamatban van vagy befejeződött.
3. Legalább egy lézió biopsziával hozzáférhető transzlációs kutatáshoz (TR) az alapvonalon és a 30. napon, anélkül, hogy a beteget szokatlan kockázatnak tenné ki.
4. Férfi vagy nő életkora ≥ 18 és ≤ 70 év a tájékozott beleegyezés időpontjában. A 70 év feletti betegeket a vizsgáló értékeli, és a döntést a beteg állapotának megfelelően, a PI-vel egyetértésben hozza meg.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinikai teljesítménystátusza 0 és 2 között van.
6. A várható élettartam több mint 12 hét.

7. Radiológiailag mérhető betegség (a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai szerint [RECIST] v1.1).

   1. Mesothelioma esetén a módosított RECIST-t kell használni
   2. Prosztatarák esetén a Prosztatarák Munkacsoport 3 (PCWG3) kritériumait kell alkalmazni

8. A megfelelő szerológiát a következő laboratóriumi eredmények határozzák meg:

   1. Negatív teszt a humán immunhiány vírusra (HIV)

   2. Az aktív vagy krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek (amelyek pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszttel rendelkeznek az előszűréskor) nem vehetők igénybe.

      • Ha a HBV dezoxiribonukleinsav (DNS) teszt negatív eredményt ad, akkor jogosultak a múltban/megoldódott Hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegek (amit negatív a HBsAg teszt és pozitív a hepatitis B magantigén (anti-HBc) ellenanyag teszt). .
      • A HBV DNS-t be kell szerezni azoknál a betegeknél, akiknél pozitív hepatitis B core antitest van a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
   3. Az aktív hepatitis C-ben szenvedő betegek nem jogosultak. A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS).

9. Hematológia

   1. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 x 109 sejt/l granulocita kolónia stimuláló faktor (G-CSF) támogatása nélkül.
   2. Thrombocytaszám ≥ 100 x 109 sejt/l
   3. Hemoglobin ≥ 80 g/l. Az alanyok transzfúziót kaphatnak, hogy elérjék ezt a határértéket.

10. Alvadás

    a. A nemzetközi normalizációs arány (INR) ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese (x ULN), kivéve, ha az alany véralvadásgátlót kap.

    i) Kivétel: hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegeknél az INR legfeljebb 2,2 lehet, mindaddig, amíg a Child-Pugh pontszám A6 maximum.

    b. Részleges thromboplasztin idő (PTT) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap.

11. Kémia:

    1. Szérum alanin transzamináz (ALT) / aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa i) Kivétel: az ALT/AST a májmetasztázishoz kapcsolódónak tekintendő ≤ 5 x ULN ii) Kivétel: a HCC szérum ALT/AST ≤ 5-szöröse ULN
    2. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN i) Kivétel: Gilbert-szindrómás betegeknél, akiknél az összbilirubin értékének ≤ 2,5 x ULN-nek kell lennie ii) Kivétel: a teljes bilirubin a májmetasztázis ≤ 3 x ULN-nél iii) Kivétel: HCC összbilirubinnal rendelkező betegek ≤2,3 x ULN, mindaddig, amíg a Child-Pugh pontszám A6 maximum
    3. Kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault formula szerint ≥ 40 ml/perc
12. Megfelelő kardiovaszkuláris funkció, dokumentált bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) ≥ 45%. Ezt a paramétert a regisztráció előtt 12 héten belül dokumentálni kell
13. Megfelelő légzésfunkció 1 másodpercen belüli kényszerített kilégzési térfogattal (FEV1) ≥ 50% előrejelzett, kényszerített vitálkapacitás (FVC) ≥ mint 50% előrejelzett és szén-monoxid-diffundációs kapacitás (DLCO) ≥ mint 50% előrejelzett korrigált. Tüdőrákban vagy mesotheliomában szenvedő betegek, akiknél az értékek valamivel alacsonyabbak (de az előrejelzett érték 30%-ánál nagyobbak), a PI megbeszélése és jóváhagyása után vehetők fel. Ezeket a paramétereket a regisztrációt megelőző 12 héten belül dokumentálni kell

14. Amikor a beteg az NMA kemoterápiás kezelést kapja (D-7):

    1. ≥14 napnak vagy 5 felezési időnek kell eltelnie bármely kemoterápiás citotoxikus gyógyszertől, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
    2. ≥28 napnak kell eltelnie a bevacizumabtól, az aflibercepttől és más antiangiogén antitestektől
    3. ≥28 napnak vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie egy nem citotoxikus gyógyszertől, beleértve, de nem kizárólagosan a trastuzumabot, a pertuzumabot és más molekuláris célzott terápiát (például tirozin-kináz inhibitorok stb.) i) Megjegyzés: Abban az esetben, ha a nem citotoxikus gyógyszer abbahagyása után valószínűsíthető tumor fellángolás, a vizsgáló dönthet úgy, hogy a vizsgálatvezető (PI) egyetértésével eseti megközelítésben lerövidíti ezt a késleltetést.
    4. ≥21 napnak kell eltelnie az utolsó olyan antitest-terápia után, amely befolyásolhatja a rákellenes immunválaszt, beleértve, de nem kizárólagosan az anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált protein 4-et (CTLA4), az anti-Programozott sejthalál fehérjét 1-et (PD-). 1), anti-Programmed death-ligand 1 (PD-L1), anti-tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, tag 4 (OX-40), vagy anti-limfocita aktivációs gén 3 (LAG3) antitestterápia vagy ezek kombinációja
    5. Kivételek: a denosumab és a bifoszfonátok megengedettek (és standard ellátásként adják őket [SOC]).
    6. Kivételek: a prosztatarák androgéndeprivációs terápiája (ADT) és a mellrák hormonális terápiája engedélyezett (és SOC-ként kerül alkalmazásra).

15. A betegek korábbi kezelésekből származó toxicitásának legalább 1-es fokozatúnak kell lennie a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse v5.0 (NCI CTCAE v5.0) szerint, kivéve az alábbiakban leírt toxicitásokat, mindaddig, amíg nem jelentenek veszélyt. a beteg állapota, és nem igényelnek szisztémás immunszuppresszív szteroidokat immunszuppresszív dózisokban, beleértve, de nem kizárólagosan:

    • Fáradtság
    • Alopecia
    • Bőrbetegségek
    • Stabil neuropátia
    • Pótló kezelést igénylő endokrinopátiák Megjegyzés: Más egészségügyi állapotok vagy bármely más, magasabb fokozatú, de megfelelő kezeléssel kontrollált toxicitás esetén a PI-vel való előzetes egyeztetés és megállapodás kötelező.

    Megjegyzés: Előfordulhat, hogy a betegek az elmúlt 3 hétben sebészeti beavatkozásokon estek át, mindaddig, amíg az összes toxicitás 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú helyre állt.

16. Fogamzóképes nők számára (WOCBP: ivarérett nők, akik nem estek át méheltávolításon és/vagy kétoldali petefészek-eltávolításon, legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak természetes posztmenopauzában, vagy akiknél a szérum tüszőstimuláló hormon (FSH) < 40 milli -Nemzetközi egység [mIU]/ml):

    1. Megegyezés a pár fogamzásgátlási módszerére/módszereire vonatkozó utasítások követésére a szűréstől a vizsgálat NMA kemoterápia kezdete utáni 6. hónapig.
    2. Negatív terhességi teszt (vizelet vagy szérum) a szűrés során
17. A vizsgálatban részt vevő férfiak és női partnereik: beleegyeznek abba, hogy követik a pár fogamzásgátlási módszere(i)re vonatkozó utasításokat a szűréstől a vizsgálat NMA kemoterápia kezdete utáni 6. hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív második rosszindulatú daganatos betegek, kivéve

   1. nem melanómás bőrrák, amelyet látszólag meggyógyítottak vagy sikeresen kivágtak
   2. in situ karcinóma mindaddig, amíg megfelelően kezelték őket
   3. Bármilyen rosszindulatú daganat, amely megfelelően kezelhető a prognózis veszélyeztetése nélkül, és a PI megállapodást követően.

   Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, nem tekinthető aktív rosszindulatú daganatnak, ha legalább 2 éve befejezték a kezelést, és a kezelő vizsgálójuk szerint a visszaesés kockázata ≤ 30%.

2. Tüneti és/vagy kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. A véglegesen kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek felvételét a PI-vel történt egyeztetés után fontolják meg, amennyiben a léziók a kemoterápia megkezdése előtt legalább 14 napig stabilak, nincsenek új agyi elváltozások, és a betegnek nincs szüksége folyamatos kortikoszteroid-kezelésre.
3. Ismert peritoneális metasztázisokkal rendelkező betegek, akiknek a közelmúltban (akár részlegesen is) időszakos bélelzáródása szerepel, kivéve, ha ez az elzáródás megszűnt. A PI-vel való megállapodás kötelező.
4. Leptomeningealis carcinomatosisban szenvedő betegek
5. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis vagy aktív tüdőgyulladás jele (bármilyen eredetű)
6. A közelmúltban szívinfarktus vagy instabil angina anamnézisében, akár hat hónapon belül a felvételt követően
7. Dokumentált B vagy C Child-Pugh pontszám ismert májműködési zavarban szenvedő hepatocellularis karcinómás betegeknél
8. Aktív súlyos szisztémás fertőzések az NMA kemoterápia kezdete előtt négy héten belül.

9. Rendszeres szisztémás immunszuppresszív terápiát igénylő beteg (például szervátültetés, krónikus reumatológiai betegség); az összes immunszuppresszív gyógyszert, beleértve, de nem kizárólagosan a szteroidokat, a mikofenolát-mofetilt, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-alfa) ágenseket, az NMA kemoterápia megkezdése előtti utolsó két hétben abba kellett hagyni.

   1. Megjegyzés: Inhalációs vagy helyi szteroidok vagy kortikoszteroidok használata radiográfiai eljárásokhoz megengedett
   2. Megjegyzés: A fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia alkalmazása megengedett.
10. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.
11. Terhes vagy szoptató nők a kezelés magzatra vagy csecsemőre gyakorolt ​​potenciálisan veszélyes hatásai miatt.
12. Azokat az alanyokat, akiknél aggodalomra ad okot, hogy nem fognak megbízhatóan megfelelni a fogamzásgátlásra vonatkozó követelményeknek, nem szabad bevonni a vizsgálatba.
13. Bármilyen súlyos alapbetegség, amely megzavarhatja a vizsgálati gyógyszeres kezelést, és lehetséges nemkívánatos események.
14. Bármilyen mentális vagy egyéb károsodás, amely veszélyeztetheti a vizsgálat követelményeinek való megfelelést.
15. A beteg részvétele bármely más, jelenleg kezelés alatt álló vizsgálatban. Ha a beteg a követési időszakban van, akkor be lehet vonni, amennyiben az utolsó előző kezelés óta eltelt időt és a preparatív kezelési rendet (NMA kemoterápia) betartják a 14. számú felvételi kritériumok szerint.
16. Részvétel 5 millisievert (mSv) effektív dózist meghaladó sugárforrást használó kutatási projektben, közvetlen haszon nélkül az elmúlt 12 hónapban.