NeoTIL при прогрессирующих солидных опухолях

Критерии включения:

1. Пациенты с запущенными (не поддающимися радикальному лечению), рецидивирующими или метастатическими солидными опухолями любой гистологии, за исключением первичных опухолей центральной нервной системы, которые получили, а затем прогрессировали или не переносили по крайней мере один стандартный режим терапии в запущенных или метастатических условиях. если такая терапия существует и были рассмотрены для всех других потенциально эффективных методов лечения до регистрации. Если участник отказывается или не подходит для этих режимов, по мнению исследователя, причина должна быть задокументирована в медицинской карте.
2. Пациенты, которым ранее была проведена резекция опухоли или биопсия, и для которых продолжается или завершено культивирование NeoTIL до протокола быстрого расширения (REP).
3. По крайней мере, одно поражение, доступное для биопсии для поступательного исследования (TR) на исходном уровне и на 30-й день, не подвергая пациента необычному риску.
4. Возраст мужчины или женщины от ≥ 18 до ≤ 70 лет на момент получения информированного согласия. Пациенты в возрасте старше 70 лет будут оцениваться исследователем, и решение будет приниматься в соответствии со статусом пациента по согласованию с ИП.
5. Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
6. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.

7. Радиологически измеряемое заболевание (в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] v1.1).

   1. Модифицированный RECIST следует использовать для лечения мезотелиомы.
   2. Критерии Рабочей группы 3 по раку простаты (PCWG3) следует использовать для рака предстательной железы.

8. Адекватная серология определяется следующими лабораторными результатами:

   1. Отрицательный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

   2. Пациенты с активным или хроническим гепатитом В (определяемым как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при предварительном скрининге) не имеют права.

      • Пациенты с перенесенной/разрешившейся инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) (определяемой как наличие отрицательного результата теста на HBsAg и положительный результат теста на антитела к коровому антигену гепатита В (анти-НВс)) имеют право на участие, если тест на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) ВГВ отрицательный. .
      • ДНК ВГВ должна быть получена у пациентов с положительными антителами к кору гепатита В до начала исследуемого лечения.
   3. Пациенты с активным гепатитом С не имеют права. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

9. Гематология

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 109 клеток/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
   2. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109 клеток/л
   3. Гемоглобин ≥ 80 г/л. Субъекты могут быть перелиты, чтобы достичь этого порога.

10. Коагуляция

    а. Международный нормализационный коэффициент (МНО) ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (x ВГН), если субъект не получает антикоагулянт.

    i) Исключение: для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) МНО может составлять до 2,2, если оценка по шкале Чайлд-Пью составляет максимум А6.

    б. Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию.

11. Химия:

    1. Уровень аланинтрансаминазы (АЛТ)/аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке ≤ до 3 x ВГН i) Исключение: АЛТ/АСТ считается связанным с метастазированием в печень ≤ до 5 x ВГН ii) Исключение: для пациентов с ГЦК АЛТ/АСТ в сыворотке крови ≤ до 5 x ВГН
    2. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН i) Исключение: у пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть ≤2,5 x ВГН ii) Исключение: общий билирубин считается связанным с метастазами в печень ≤3 x ВГН iii) Исключение: для пациентов с ГЦК общий билирубин ≤2,3 x ВГН, если оценка по шкале Чайлд-Пью составляет максимум A6
    3. Клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥ 40 мл/мин
12. Адекватная сердечно-сосудистая функция с документально подтвержденной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%. Этот параметр должен быть задокументирован в течение 12 недель до регистрации.
13. Адекватная дыхательная функция с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≥ 50% от должного, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) ≥ 50% от должного и диффузионная способность по окиси углерода (DLCO) ≥ 50% от должного скорректирована. Пациенты с раком легкого или мезотелиомой и значениями немного ниже этих пределов (но > 30% от прогнозируемого) могут быть зачислены после обсуждения и одобрения ИП. Эти параметры должны быть задокументированы в течение 12 недель до регистрации.

14. В то время, когда пациент получает режим химиотерапии NMA (D-7):

    1. Должно пройти ≥14 дней или 5 периодов полувыведения любого химиотерапевтического цитотоксического препарата, в зависимости от того, что короче.
    2. Должно пройти ≥28 дней после приема бевацизумаба, афлиберцепта и других антиангиогенных антител.
    3. ≥28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) должно пройти от нецитотоксического препарата, включая, помимо прочего, трастузумаб, пертузумаб и другую таргетную молекулярную терапию (например, ингибиторы тирозинкиназы и т. д.) i) Примечание: В случае вероятного обострения опухоли после прекращения приема нецитотоксического препарата исследователь может принять решение о сокращении этой задержки с согласия главного исследователя (PI) в индивидуальном порядке.
    4. Должно пройти ≥21 дня с момента последней терапии антителами, которые могут повлиять на противораковый иммунный ответ, включая, помимо прочего, анти-цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA4), анти-протеин 1 программируемой гибели клеток (PD- 1), против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), против суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли, члена 4 (OX-40), или против гена 3 активации лимфоцитов (LAG3), или их комбинации
    5. Исключения: деносумаб и бифосфонаты разрешены (и будут применяться в качестве стандарта лечения [SOC]).
    6. Исключения: андроген-депривационная терапия (АДТ) рака предстательной железы и гормональная терапия рака молочной железы разрешены (и будут применяться как SOC).

15. Токсичность пациентов после предыдущей терапии должна быть восстановлена ​​как минимум до степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака v5.0 (NCI CTCAE v5.0), за исключением токсичности, описанной ниже, при условии, что они не подвергают риску состояние пациента и не требуют системных иммунодепрессивных стероидов в иммунодепрессивных дозах, включая, но не ограничиваясь:

    • Усталость
    • Алопеция
    • Кожные заболевания
    • Стабильная невропатия
    • Эндокринопатия, требующая заместительной терапии. Примечание. При других заболеваниях или любой другой токсичности более высокой степени, но контролируемой адекватным лечением, предварительное обсуждение и согласование с ИП обязательны.

    Примечание. Пациенты могут подвергаться хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель, если все проявления токсичности восстановились до 1 степени или ниже.

16. Для женщин детородного возраста (WOCBP: половозрелые женщины, не перенесшие гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, не находящиеся в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд или имеющие сывороточный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) < 40 миллилитров. -Международная единица [мМЕ]/мл):

    1. Согласие следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции для пары с момента скрининга до 6-го месяца после начала химиотерапии NMA в исследовании.
    2. Отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) во время скрининга
17. Для мужчин, участвующих в испытании, и их партнерш-женщин: согласие следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции для пары с момента скрининга до 6-го месяца после начала химиотерапии NMA в исследовании.

Критерий исключения:

1. Пациенты с активным вторым злокачественным новообразованием, за исключением

   1. немеланомный рак кожи, который был явно вылечен или успешно резецирован
   2. карцинома in situ при условии адекватного лечения
   3. Любое злокачественное новообразование, которое можно адекватно лечить выжидательно без ущерба для прогноза и после согласования с PI.

   Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе не считаются имеющими активное злокачественное новообразование, если они завершили терапию в течение как минимум 2 лет и их лечащий исследователь считает, что риск рецидива составляет ≤ 30%.

2. Пациенты с симптоматическими и/или нелеченными метастазами в головной мозг. Пациенты с окончательно пролеченными метастазами в головной мозг будут рассматриваться для включения в исследование после согласования с PI, если поражения стабильны в течение ≥ 14 дней до начала химиотерапии, нет новых поражений головного мозга и пациенту не требуется продолжающееся лечение кортикостероидами.
3. Пациенты с известными перитонеальными метастазами, у которых в недавнем анамнезе была перемежающаяся кишечная непроходимость (даже частичная), если такая непроходимость не была устранена. Соглашение с ИП обязательно.
4. Пациенты с лептоменингеальным карциноматозом
5. История идиопатического легочного фиброза или признаки активного пневмонита (любого происхождения)
6. История недавно перенесенного инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение шести месяцев после регистрации
7. Документированная шкала Чайлд-Пью B или C для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с известной сопутствующей дисфункцией печени
8. Активные тяжелые системные инфекции в течение четырех недель до начала химиотерапии НМА.

9. Пациент, нуждающийся в регулярной системной иммуносупрессивной терапии (например, при трансплантации органов, хроническом ревматологическом заболевании); все иммуносупрессивные препараты, включая, помимо прочего, стероиды, микофенолата мофетил, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), должны быть прекращены в течение последних двух недель до начала химиотерапии НМА.

   1. Примечание. Использование ингаляционных или местных стероидов или кортикостероидов для рентгенологических процедур разрешено.
   2. Примечание: разрешено использование физиологической заместительной терапии кортикостероидами.
10. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
11. Женщины, которые беременны или кормят грудью, из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод или младенца.
12. Субъектов, в отношении которых есть опасения, что они не будут надежно соблюдать требования по контрацепции, не следует включать в исследование.
13. Любое серьезное основное заболевание, которое может помешать приему исследуемого препарата и потенциальным нежелательным явлениям.
14. Любое психическое или другое нарушение, которое может поставить под угрозу соблюдение требований исследования.
15. Участие пациента в любом другом исследовании, в настоящее время получающем лечение. Если пациент находится в периоде наблюдения, он может быть включен в исследование, если время, прошедшее с момента последнего предыдущего лечения, и подготовительный режим (химиотерапия NMA) соблюдаются в соответствии с Критериями включения № 14.
16. Участие в исследовательском проекте с использованием источников излучения, превышающих эффективную дозу 5 миллизивертов (мЗв), без прямой выгоды в течение последних 12 месяцев.