NeoTIL kehittyneissä kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on pitkälle edennyt (ei radikaalisti hoidettavissa), uusiutuvia tai metastaattisia kiinteitä kasvaimia, joilla on mikä tahansa histologia, lukuun ottamatta primaarisia keskushermoston kasvaimia, ja jotka ovat saaneet vähintään yhtä standardihoito-ohjelmaa pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä ja ovat sen jälkeen edenneet tai olleet intoleransseina. jos tällainen hoito on olemassa, ja niitä on harkittu kaikkien muiden mahdollisesti tehokkaiden hoitojen osalta ennen osallistumista. Jos osallistuja kieltäytyy tai ei ole tutkijan mielestä oikeutettu näihin hoitoihin, syy on kirjattava sairauskertomukseen.
2. Potilaat, joille on aiemmin tehty kasvaimen resektio tai biopsia ja joille Pre-Rapid Expansion Protocol (REP) NeoTIL-viljely on meneillään tai päättynyt.
3. Vähintään yksi leesio, josta voidaan tehdä biopsia translaatiotutkimusta (TR) varten lähtötilanteessa ja päivällä 30 ilman, että potilas asetetaan epätavalliseen riskiin.
4. Miesten tai naisten ikä ≥ 18 - ≤ 70 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana. Tutkija arvioi yli 70-vuotiaat potilaat ja tekee päätöksen potilaan tilan mukaan sovittaessa PI:n kanssa.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) kliininen suorituskykytila ​​0–2.
6. Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa.

7. Radiologisesti mitattavissa oleva sairaus (kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien mukaisesti [RECIST] v1.1).

   1. Modifioitua RECISTiä tulee käyttää mesotelioomaan
   2. Eturauhassyöpätyöryhmän 3 (PCWG3) kriteereitä tulee käyttää eturauhassyövän osalta

8. Seuraavien laboratoriotulosten perusteella määritetty riittävä serologia:

   1. Negatiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle (HIV)

   2. Potilaat, joilla on aktiivinen tai krooninen hepatiitti B (jolla on esiseulonnassa positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg]), eivät ole kelvollisia.

      • Potilaat, joilla on mennyt/selvitetty hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (määritellyllä negatiivinen HBsAg-testi ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille (anti-HBc) -vasta-ainetesti), ovat kelvollisia, jos HBV-deoksiribonukleiinihappotesti (DNA) on negatiivinen .
      • HBV-DNA on hankittava potilailta, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine ennen tutkimushoidon aloittamista.
   3. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti C, eivät ole tukikelpoisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.

9. Hematologia

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,0 x 109 solua/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) tukea.
   2. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109 solua/l
   3. Hemoglobiini ≥ 80 g/l. Koehenkilöille voidaan antaa verensiirto tämän rajan saavuttamiseksi.

10. Koagulaatio

    a. Kansainvälinen normalisointisuhde (INR) ≤1,5 ​​kertaa normaalin yläraja (x ULN), ellei koehenkilö saa antikoagulanttia.

    i) Poikkeus: potilailla, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma (HCC), INR voi olla jopa 2,2, kunhan Child-Pugh-pistemäärä on enintään A6.

    b. Osittainen tromboplastiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa.

11. Kemia:

    1. Seerumin alaniinitransaminaasi (ALT) / aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ - 3 x ULN i) Poikkeus: ALT/AST:n katsotaan liittyvän maksametastaaseihin ≤ 5 x ULN ii) Poikkeus: potilaat, joiden HCC seerumin ALT/AST ≤ 5 x ULN
    2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN i) Poikkeus: Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 2,5 x ULN ii) Poikkeus: kokonaisbilirubiinin katsotaan liittyvän maksametastaaseihin ≤ 3 x ULN iii) Poikkeus: potilaille, joilla on HCC:n kokonaisbilirubiini ≤2,3 x ULN, kunhan Child-Pugh-pistemäärä on A6 maksimi
    3. Kreatiniinipuhdistuma Cockcroft-Gault-kaavan mukaan ≥ 40 ml/min
12. Riittävä kardiovaskulaarinen toiminta, dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %. Tämä parametri on dokumentoitava 12 viikon sisällä ennen rekisteröintiä
13. Riittävä hengitystoiminto pakotetulla uloshengityksen tilavuudella 1 sekunnissa (FEV1) ≥ 50 % ennustettu, pakotettu vitaalikapasiteetti (FVC) ≥ yli 50 % ennustettu ja hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) ≥ yli 50 % ennustettu korjattu. Potilaat, joilla on keuhkosyöpä tai mesoteliooma ja joiden arvot ovat hieman alle näiden rajojen (mutta > 30 % ennustetuista), voidaan ottaa mukaan keskustelun ja PI:n hyväksynnän jälkeen. Nämä parametrit on dokumentoitava 12 viikon sisällä ennen rekisteröintiä

14. Kun potilas saa NMA-kemoterapiahoitoa (D-7):

    1. ≥14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa on täytynyt kulua kaikista kemoterapeuttisista sytotoksisista lääkkeistä sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
    2. ≥ 28 päivää on kulunut bevasitsumabista, afliberseptista ja muista antiangiogeenisista vasta-aineista
    3. ≥28 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) on kulunut ei-sytotoksisesta lääkkeestä mukaan lukien trastutsumabi, pertutsumabi ja muu molekyylipainotteinen hoito (kuten tyrosiinikinaasin estäjät jne...) i) Huomautus: Jos todennäköinen kasvaimen paheneminen ei-sytotoksisen lääkkeen käytön lopettamisen yhteydessä, tutkija voi päättää lyhentää tätä viivettä päätutkijan (PI) suostumuksella tapauskohtaisesti.
    4. Viimeisestä vasta-ainehoidosta, joka voi vaikuttaa syövän vastaiseen immuunivasteeseen, on oltava kulunut vähintään 21 päivää, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, anti-sytotoksinen T-lymfosyyteihin liittyvä proteiini 4 (CTLA4), ohjelmoitua solukuolemaa estävä proteiini 1 (PD- 1), anti-ohjelmoitu kuolema-ligandi 1 (PD-L1), anti-tuumorinekroositekijäreseptorin superperhe, jäsen 4 (OX-40) tai anti-lymfosyyttiaktivaatiogeeni 3 (LAG3) vasta-ainehoito tai niiden yhdistelmä
    5. Poikkeukset: denosumabi ja bifosfonaatit ovat sallittuja (ja niitä annetaan tavallisena hoidona [SOC]).
    6. Poikkeukset: eturauhassyövän androgeenideprivaatioterapia (ADT) ja rintasyövän hormonihoito ovat sallittuja (ja niitä annetaan SOC:na).

15. Potilaiden aikaisempien hoitojen toksisuuden on oltava palautunut vähintään asteeseen 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse v5.0:n (NCI CTCAE v5.0) mukaisesti, lukuun ottamatta alla kuvattuja toksisuuksia, kunhan ne eivät aiheuta vaaraa. potilaan tila eivätkä vaadi systeemisiä immunosuppressiivisia steroideja immunosuppressiivisina annoksina, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

    • Väsymys
    • Hiustenlähtö
    • Ihosairaudet
    • Stabiili neuropatia
    • Korvaushoitoa vaativat endokrinopatiat Huomautus: Muiden lääketieteellisten sairauksien tai minkä tahansa muun myrkyllisyyden, joka on korkeampi, mutta joka on hallinnassa riittävällä hoidolla, osalta ennakkoneuvottelu ja sopimus PI:n kanssa ovat pakollisia.

    Huomautus: Potilaille on saatettu tehdä kirurgisia toimenpiteitä viimeisten 3 viikon aikana, kunhan kaikki toksisuus on toipunut asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi.

16. Hedelmällisessä iässä oleville naisille (WOCBP: seksuaalisesti kypsät naiset, joille ei ole tehty kohdun ja/tai molemminpuolista munasarjan poistoa, jotka eivät ole olleet luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauteen peräkkäin tai joiden seerumin follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) on < 40 milliä -Kansainvälinen yksikkö [mIU]/ml):

    1. Sopimus noudattaa avioparin ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita seulonnasta 6. kuukauteen tutkimuksen NMA-kemoterapian aloittamisen jälkeen.
    2. Negatiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) seulonnan aikana
17. Kokeeseen osallistuvat miehet ja heidän naispuoliset kumppaninsa: suostumus noudattamaan pariskunnan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita seulonnasta 6. kuukauteen tutkimuksen NMA-kemoterapian aloittamisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on aktiivinen toinen maligniteetti, paitsi

   1. ei-melanooma-ihosyöpä, joka on ilmeisesti parantunut tai onnistuneesti leikattu
   2. karsinooma in situ niin kauan kuin niitä on hoidettu riittävästi
   3. Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, jota voidaan hallita asianmukaisesti odotetusti vaarantamatta ennustetta ja PI-sopimuksen jälkeen.

   Potilailla, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia, ei katsota olevan aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet hoidon loppuun vähintään 2 vuoden ajan ja heidän hoitavan tutkijansa arvioi, että heillä on ≤ 30 % uusiutumisen riski.

2. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​ja/tai hoitamattomia aivometastaaseja. Potilaiden, joilla on lopullisesti hoidetut aivometastaasit, ottamista harkitaan, kun niistä on sovittu PI:n kanssa, kunhan leesiot ovat pysyviä ≥ 14 päivää ennen solunsalpaajahoidon aloittamista, uusia aivovaurioita ei esiinny eikä potilas tarvitse jatkuvaa kortikosteroidihoitoa.
3. Potilaat, joilla on tunnettuja vatsakalvon etäpesäkkeitä ja joilla on äskettäin esiintynyt ajoittaista (jopa osittaista) suolen tukkeumaa, ellei tukos ole ratkennut. Sopimus PI:n kanssa on pakollinen.
4. Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen karsinomatoosi
5. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta (mikä tahansa alkuperä)
6. Viimeaikainen sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris, joko kuuden kuukauden sisällä ilmoittautumisesta
7. Dokumentoitu Child-Pugh-pistemäärä B tai C maksasolusyöpäpotilaille, joilla on tiedossa maksan toimintahäiriö
8. Aktiiviset vakavat systeemiset infektiot neljän viikon sisällä ennen NMA-kemoterapian aloittamista.

9. Potilas, joka tarvitsee säännöllistä systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (esimerkiksi elinsiirtojen, kroonisen reumatologisen sairauden vuoksi); kaikkien immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, steroidit, mykofenolaattimofetiili, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-alfa) -aineet on täytynyt lopettaa viimeisen kahden viikon aikana ennen NMA-kemoterapian aloittamista.

   1. Huomautus: Inhaloitavien tai paikallisten steroidien tai kortikosteroidien käyttö radiografisissa toimenpiteissä on sallittua
   2. Huomautus: Fysiologisen kortikosteroidikorvaushoidon käyttö on sallittua.
10. Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
11. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät hoidon mahdollisesti vaarallisten vaikutusten vuoksi sikiölle tai lapselle.
12. Tutkimukseen ei pidä ottaa koehenkilöitä, joiden epäillään, etteivät he täytä luotettavasti ehkäisyvaatimuksia.
13. Mikä tahansa vakava taustalla oleva sairaus, joka voi häiritä tutkimuslääkitystä ja mahdollisia haittavaikutuksia.
14. Mikä tahansa henkinen tai muu vamma, joka voi vaarantaa tutkimuksen vaatimusten noudattamisen.
15. Potilaan osallistuminen muihin parhaillaan hoitoa saaviin tutkimuksiin. Jos potilas on seurantajaksolla, hänet voidaan ottaa mukaan, mikäli edellisestä hoitoannoksesta kulunut aika ja valmisteleva hoito (NMA-kemoterapia) noudatetaan sisällyttämiskriteerien n:o 14 mukaisesti.
16. Osallistuminen tutkimushankkeeseen, jossa käytetään 5 millisievertin (mSv) efektiivisen annoksen ylittäviä säteilylähteitä ilman suoraa hyötyä viimeisen 12 kuukauden aikana.