NeoTIL i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med fremskredne (ikke radikalt behandlelige), tilbagevendende eller metastaserende solide tumorer af enhver histologi med undtagelse af primære centralnervesystemtumorer, som har modtaget og derefter udviklet sig eller været intolerante over for mindst én standardbehandlingsregime i fremskreden eller metastatisk indstilling hvis en sådan terapi eksisterer, og er blevet overvejet for alle andre potentielt effektive terapier før tilmelding. Hvis deltageren nægter, eller ikke er berettiget til disse kure efter investigators vurdering, skal årsagen dokumenteres i journalen.
2. Patienter, som tidligere har gennemgået tumorresektion eller biopsi, og for hvem præ-Rapid Expansion Protocol (REP) NeoTIL-kulturer er i gang eller afsluttet.
3. Mindst én læsion tilgængelig for biopsi til translationel forskning (TR) ved baseline og D30, uden at sætte patienten i usædvanlig risiko.
4. Mand eller kvinde alder ≥ 18 til ≤ 70 år på tidspunktet for informeret samtykke. Patienter >70 år vil blive evalueret af investigator, og beslutning vil blive truffet i henhold til patientens status efter aftale med PI.
5. Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 2.
6. Forventet levetid på mere end 12 uger.

7. Radiologisk målbar sygdom (i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] v1.1).

   1. Modificeret RECIST bør anvendes til lungehindekræft
   2. Kriterier for prostatacancer Working Group 3 (PCWG3) bør anvendes til prostatacancer

8. Tilstrækkelig serologi defineret af følgende laboratorieresultater:

   1. Negativ test for humant immundefektvirus (HIV)

   2. Patienter med aktiv eller kronisk hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved præscreening) er ikke kvalificerede.

      • Patienter med tidligere/resolveret hepatitis B-virus (HBV)-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og et positivt antistof mod hepatitis B-kerneantigen (anti-HBc) antistoftest) er kvalificerede, hvis HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA)-testen er negativ .
      • HBV-DNA skal opnås hos patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof før start af undersøgelsesbehandling.
   3. Patienter med aktiv hepatitis C er ikke kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).

9. Hæmatologi

   1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 x 109 celler/L uden støtte fra granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF).
   2. Blodpladeantal ≥ 100 x 109 celler/L
   3. Hæmoglobin ≥ 80 g/L. Forsøgspersoner kan blive transfunderet for at nå denne cut-off.

10. Koagulering

    en. Internationalt normaliseringsforhold (INR) ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (x ULN), medmindre forsøgspersonen får antikoagulant.

    i) Undtagelse: for patienter med hepatocellulært karcinom (HCC) kan INR være op til 2,2, så længe Child-Pugh-score er A6 maksimum.

    b. Partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling.

11. Kemi:

    1. Serumalanintransaminase (ALT) / aspartataminotransferase (AST) ≤ til 3 x ULN i) Undtagelse: ALAT/AST anses for at være relateret til levermetastaser ≤ til 5 x ULN ii) Undtagelse: for patienter med HCC serum ALT/AST ≤ til 5 x ULN
    2. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN i) Undtagelse: hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin ≤2,5 x ULN ii) Undtagelse: total bilirubin anses for at være relateret til levermetastaser ≤3 x ULN iii) Undtagelse: for patienter med HCC total bilirubin ≤2,3 x ULN, så længe Child-Pugh-score er A6 maksimum
    3. Kreatininclearance med Cockcroft-Gault formel ≥ 40 ml/min
12. Tilstrækkelig kardiovaskulær funktion, med dokumenteret venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. Denne parameter skal dokumenteres inden for 12 uger før registrering
13. Tilstrækkelig respiratorisk funktion med forceret eksspirationsvolumen på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % forudsagt, forceret vital kapacitet (FVC) ≥ end 50 % forudsagt og diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) ≥ end 50 % forudsagt korrigeret. Patienter med lungekræft eller lungehindekræft og værdier lidt under disse grænser (men >30 % af forventet) kan tilmeldes efter diskussion og godkendelse af PI. Disse parametre skal dokumenteres inden for 12 uger før registrering

14. På det tidspunkt, hvor patienten modtager NMA-kemoterapi-regimet (D-7):

    1. ≥14 dage eller 5 halveringstider skal være gået fra ethvert kemoterapeutisk cytotoksisk lægemiddel, alt efter hvad der er kortest.
    2. ≥28 dage skal være gået fra bevacizumab, aflibercept og andre anti-angiogene antistoffer
    3. ≥28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) skal være forløbet fra et ikke-cytotoksisk lægemiddel, inklusive men ikke begrænset til trastuzumab, pertuzumab og anden molekylær målrettet behandling (såsom tyrosinkinasehæmmere osv.) i) Bemærk: I tilfælde af sandsynlig tumoropblussen ved standsning af det ikke-cytotoksiske lægemiddel, kan investigator beslutte at forkorte denne forsinkelse efter aftale med Principal Investigator (PI) i en sag til sag.
    4. ≥21 dage skal være forløbet fra den sidste antistofbehandling, der kunne påvirke et anti-cancer immunrespons, herunder men ikke begrænset til anti-Cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA4), anti-Programmeret celledødsprotein 1 (PD- 1), anti-programmeret dødsligand 1 (PD-L1), anti-tumor nekrose faktor receptor superfamilie, medlem 4 (OX-40), eller anti-lymfocytaktivering gen 3 (LAG3) antistofterapi eller deres kombination
    5. Undtagelser: denosumab og biphosphonater er tilladt (og vil blive administreret som standardbehandling [SOC]).
    6. Undtagelser: androgen-deprivationsterapi (ADT) for prostatacancer og hormonbehandling for brystkræft er tilladt (og vil blive administreret som SOC).

15. Patienters toksicitet fra tidligere behandlinger skal være restitueret til mindst grad 1 i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse v5.0 (NCI CTCAE v5.0), bortset fra toksiciteter beskrevet nedenfor, så længe de ikke udgør en risiko patientens tilstand og kræver ikke systemiske immunsuppressive steroider i immunsuppressive doser, herunder men ikke begrænset til:

    • Træthed
    • Alopeci
    • Hudlidelser
    • Stabil neuropati
    • Endokrinopatier, der kræver erstatningsbehandling Bemærk: For andre medicinske tilstande eller enhver anden toksicitet med en højere grad, men kontrolleret af passende behandling, er forudgående diskussion og aftale med PI obligatorisk.

    Bemærk: Patienter kan have gennemgået kirurgiske indgreb inden for de seneste 3 uger, så længe alle toksiciteter er kommet sig til grad 1 eller mindre.

16. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP: seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder eller har et serum follikelstimulerende hormon (FSH) < 40 milli -International enhed [mIU]/ml):

    1. Aftale om at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) for parret, fra screening til 6. måned efter start af NMA-kemoterapi af undersøgelsen.
    2. Negativ graviditetstest (urin eller serum) under screening
17. For mænd, der deltager i forsøget og deres kvindelige partnere: aftale om at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) for parret fra screening til 6. måned efter start af NMA-kemoterapi af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med en aktiv anden malignitet, undtagen

   1. ikke-melanom hudkræft, der tilsyneladende er blevet helbredt eller med succes resekeret
   2. carcinoma in situ, så længe de er blevet tilstrækkeligt behandlet
   3. Enhver malignitet, der kan håndteres tilstrækkeligt forventningsfuldt uden at gå på kompromis med prognosen, og efter PI aftale.

   Patienter, der har en historie med malignitet, anses ikke for at have en aktiv malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen i mindst 2 år og af deres behandlende investigator anses for at have ≤ 30 % risiko for tilbagefald.

2. Patienter med symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser. Patienter med endeligt behandlede hjernemetastaser vil blive overvejet til optagelse efter aftale med PI, så længe læsionerne er stabile i ≥ 14 dage før påbegyndelse af kemoterapien, er der ingen nye hjernelæsioner, og patienten har ikke behov for igangværende kortikosteroidbehandling.
3. Patienter med kendte peritoneale metastaser, som har en nylig historie med intermitterende tarmobstruktion (selv delvis), medmindre en sådan obstruktion er blevet løst. Aftale med PI er obligatorisk.
4. Patienter med leptomeningeal carcinomatose
5. Anamnese med idiopatisk lungefibrose eller tegn på aktiv pneumonitis (enhver oprindelse)
6. Anamnese med nyligt myokardieinfarkt eller ustabil angina, enten inden for seks måneder efter tilmelding
7. Dokumenteret Child-Pugh score på B eller C for hepatocellulært karcinompatienter med kendt underliggende leverdysfunktion
8. Aktive alvorlige systemiske infektioner inden for fire uger før påbegyndelse af NMA-kemoterapi.

9. Patient, der har behov for regelmæssig systemisk immunsuppressiv terapi (for eksempel til organtransplantation, kronisk reumatologisk sygdom); al immunsuppressiv medicin, inklusive, men ikke begrænset til, steroider, mycophenolatmofetil, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-alfa (TNF-alfa)-midler skal være seponeret inden for de sidste to uger før påbegyndelse af NMA-kemoterapi.

   1. Bemærk: Brug af inhalerede eller topiske steroider eller kortikosteroider til radiografiske procedurer er tilladt
   2. Bemærk: Brug af fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi er tilladt.
10. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
11. Kvinder, der er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret eller spædbarnet.
12. Forsøgspersoner, for hvem der er bekymring for, at de ikke pålideligt vil overholde kravene til prævention, bør ikke optages i undersøgelsen.
13. Enhver alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der kan interferere med undersøgelsesmedicin og potentielle bivirkninger.
14. Enhver mental eller anden funktionsnedsættelse, der kan kompromittere overholdelse af undersøgelsens krav.
15. Patientdeltagelse i enhver anden undersøgelse, der i øjeblikket modtager behandling. Hvis patienten er i opfølgningsperioden, kan han/hun tilmeldes, så vidt den forløbne tid siden sidste tidligere behandlingsadministration og det forberedende regime (NMA kemoterapi) overholdes i henhold til inklusionskriterier nr. 14.
16. Deltagelse i et forskningsprojekt med strålingskilder, der overstiger en effektiv dosis på 5 millisievert (mSv) uden direkte fordel inden for de sidste 12 måneder.