NeoTIL w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z zaawansowanymi (niepoddającymi się radykalnemu leczeniu), nawrotowymi lub przerzutowymi guzami litymi o dowolnej histologii z wyjątkiem pierwotnych guzów ośrodkowego układu nerwowego, którzy otrzymali, a następnie wystąpiła progresja lub nietolerancja co najmniej jednego standardowego schematu leczenia w stadium zaawansowanym lub z przerzutami jeśli taka terapia istnieje i zostały rozważone dla wszystkich innych potencjalnie skutecznych terapii przed włączeniem. Jeśli uczestnik odmówi lub nie kwalifikuje się do tych schematów w opinii badacza, powód musi zostać udokumentowany w dokumentacji medycznej.
2. Pacjenci, którzy wcześniej przeszli resekcję lub biopsję guza i u których trwa lub zakończyło hodowle NeoTIL przed zastosowaniem Protokołu szybkiej ekspansji (REP).
3. Co najmniej jedna zmiana dostępna do biopsji do badań translacyjnych (TR) na początku badania iw dniu 30., bez narażania pacjenta na niezwykłe ryzyko.
4. Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 do ≤ 70 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody. Pacjenci w wieku >70 lat będą oceniani przez badacza, a decyzja zostanie podjęta na podstawie statusu pacjenta, po uzgodnieniu z PI.
5. Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
6. Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.

7. Choroba mierzalna radiologicznie (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] v1.1).

   1. W przypadku międzybłoniaka należy stosować zmodyfikowany RECIST
   2. W przypadku raka prostaty należy stosować kryteria Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3).

8. Odpowiednia serologia określona przez następujące wyniki badań laboratoryjnych:

   1. Negatywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

   2. Pacjenci z aktywnym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas wstępnego badania przesiewowego) nie kwalifikują się.

      • Pacjenci z przebytym/uleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc)) kwalifikują się, jeśli wynik testu kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) HBV jest ujemny .
      • DNA HBV należy uzyskać u pacjentów z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
   3. Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C nie kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.

9. Hematologia

   1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 x 109 komórek/l bez wsparcia czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF).
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109 komórek/l
   3. Hemoglobina ≥ 80 g/l. Pacjenci mogą być transfuzjowani, aby osiągnąć ten punkt odcięcia.

10. Koagulacja

    a. Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (x ULN), chyba że pacjent otrzymuje antykoagulant.

    i) Wyjątek: u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) INR może wynosić do 2,2, o ile punktacja Child-Pugh wynosi maksymalnie A6.

    b. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe.

11. Chemia:

    1. Transaminaza alaninowa (AlAT) / aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy ≤ do 3 x GGN i) Wyjątek: AlAT/AspAT uważa się za związane z przerzutami do wątroby ≤ do 5 x GGN ii) Wyjątek: u pacjentów z HCC AlAT/AspAT w surowicy ≤ do 5 x ULN
    2. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x ULN i) Wyjątek: u pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić ≤2,5 x GGN ii) Wyjątek: bilirubina całkowita uważana za związaną z przerzutami do wątroby ≤3 x GGN iii) Wyjątek: u pacjentów z bilirubiną całkowitą HCC ≤2,3 x GGN, o ile wynik w skali Childa-Pugha wynosi maksymalnie A6
    3. Klirens kreatyniny według wzoru Cockcrofta-Gaulta ≥ 40 ml/min
12. Prawidłowa czynność układu krążenia z udokumentowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 45%. Parametr ten należy udokumentować w ciągu 12 tygodni przed rejestracją
13. Odpowiednia czynność oddechowa z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≥ 50% wartości należnej, natężona pojemność życiowa (FVC) ≥ 50% wartości należnej i zdolność dyfuzyjna dla tlenku węgla (DLCO) ≥ 50% wartości należnej, skorygowana. Pacjenci z rakiem płuca lub międzybłoniakiem, u których wartości są nieco poniżej tych limitów (ale >30% wartości przewidywanej), mogą zostać włączeni po omówieniu i zatwierdzeniu przez PI. Parametry te należy udokumentować w ciągu 12 tygodni przed rejestracją

14. W czasie, gdy pacjent otrzymuje schemat chemioterapii NMA (D-7):

    1. ≥14 dni lub 5 okresów półtrwania musi upłynąć od jakiegokolwiek chemioterapeutycznego leku cytotoksycznego, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
    2. ≥28 dni musi upłynąć od bewacyzumabu, afliberceptu i innych przeciwciał antyangiogennych
    3. ≥28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) musi upłynąć od leku niecytotoksycznego, w tym między innymi trastuzumabu, pertuzumabu i innych terapii ukierunkowanych molekularnie (takich jak inhibitory kinazy tyrozynowej itp.) i) Uwaga: W przypadku prawdopodobnego zaostrzenia guza po odstawieniu leku niecytotoksycznego badacz może zdecydować o skróceniu tego opóźnienia, za zgodą głównego badacza (PI), indywidualnie dla każdego przypadku.
    4. Musi upłynąć ≥21 dni od ostatniej terapii przeciwciałami, które mogłyby wpływać na przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, w tym między innymi na antycytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA4), białko anty-programowanej śmierci komórkowej 1 (PD- 1), anty-ligand zaprogramowanej śmierci 1 (PD-L1), nadrodzina receptorów czynnika martwicy nowotworu, członek 4 (OX-40) lub przeciwciała przeciw genowi aktywacji limfocytów 3 (LAG3) lub ich kombinacja
    5. Wyjątki: denosumab i bifosfoniany są dozwolone (i będą podawane jako leczenie standardowe [SOC]).
    6. Wyjątki: terapia deprywacji androgenów (ADT) w przypadku raka prostaty i terapia hormonalna w przypadku raka piersi są dozwolone (i będą podawane jako SOC).

15. Toksyczność pacjentów z poprzednich terapii musi powrócić do co najmniej stopnia 1, zgodnie z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse v5.0 (NCI CTCAE v5.0), z wyjątkiem toksyczności opisanych poniżej, o ile nie stwarzają ryzyka stan pacjenta i nie wymagają ogólnoustrojowych sterydów immunosupresyjnych w dawkach immunosupresyjnych, w tym między innymi:

    • Zmęczenie
    • łysienie
    • Schorzenia skóry
    • Stabilna neuropatia
    • Endokrynopatie wymagające leczenia zastępczego Uwaga: W przypadku innych schorzeń lub innych toksyczności wyższego stopnia, ale kontrolowanych przez odpowiednie leczenie, obowiązkowa jest uprzednia dyskusja i uzgodnienie z PI.

    Uwaga: Pacjenci mogli być poddani zabiegom chirurgicznym w ciągu ostatnich 3 tygodni, o ile wszystkie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego.

16. Dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP: dojrzałe seksualnie kobiety, które nie przeszły histerektomii i/lub obustronnego wycięcia jajników, nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy lub u których poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy wynosi < 40 mililitr - Jednostka międzynarodowa [mIU]/ml):

    1. Zgoda na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji dla pary od badania przesiewowego do 6 miesiąca po rozpoczęciu chemioterapii NMA w badaniu.
    2. Negatywny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) podczas badania przesiewowego
17. Dla mężczyzn uczestniczących w badaniu i ich partnerek: zgoda na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji dla pary od badania przesiewowego do 6 miesiąca po rozpoczęciu chemioterapii NMA w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z aktywnym drugim nowotworem złośliwym, z wyjątkiem

   1. nieczerniakowy rak skóry, który został pozornie wyleczony lub pomyślnie usunięty
   2. raka in situ, o ile były odpowiednio leczone
   3. Każdy nowotwór złośliwy, który można odpowiednio leczyć wyczekująco bez pogorszenia rokowania i po uzgodnieniu PI.

   Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie nie są uważani za pacjentów z aktywnym nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie od co najmniej 2 lat i według prowadzącego badacza ryzyko nawrotu choroby wynosi ≤ 30%.

2. Pacjenci z objawowymi i (lub) nieleczonymi przerzutami do mózgu. Chorzy z definitywnie leczonymi przerzutami do mózgu będą brani pod uwagę do włączenia po uzgodnieniu z PI, o ile zmiany są stabilne przez ≥ 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii, nie ma nowych zmian w mózgu, a pacjent nie wymaga ciągłego leczenia kortykosteroidami.
3. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do otrzewnej, u których ostatnio występowała okresowa niedrożność jelit (nawet częściowa), chyba że taka niedrożność została usunięta. Umowa z PI jest obowiązkowa.
4. Pacjenci z rakiem opon mózgowo-rdzeniowych
5. Historia idiopatycznego włóknienia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc (dowolnego pochodzenia)
6. Historia niedawnego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej, w ciągu sześciu miesięcy od rejestracji
7. Udokumentowana ocena Child-Pugh B lub C dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym ze znaną podstawową dysfunkcją wątroby
8. Aktywne ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii NMA.

9. Pacjenci wymagający regularnej ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (np. w przypadku przeszczepu narządu, przewlekłej choroby reumatologicznej); wszystkie leki immunosupresyjne, w tym między innymi steroidy, mykofenolan mofetylu, azatiopryna, metotreksat, talidomid i leki przeciwnowotworowe czynnika martwicy alfa (TNF-alfa) muszą zostać odstawione w ciągu ostatnich dwóch tygodni przed rozpoczęciem chemioterapii NMA.

   1. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych lub miejscowych lub stosowanie kortykosteroidów w procedurach radiograficznych
   2. Uwaga: Dozwolone jest stosowanie fizjologicznej terapii zastępczej kortykosteroidami.
10. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
11. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ zabiegu na płód lub niemowlę.
12. Osoby, co do których istnieją obawy, że nie spełnią w sposób wiarygodny wymagań dotyczących antykoncepcji, nie powinny być włączane do badania.
13. Wszelkie poważne schorzenia podstawowe, które mogą wpływać na działanie badanego leku i potencjalne zdarzenia niepożądane.
14. Jakiekolwiek upośledzenie umysłowe lub inne upośledzenie, które może zagrozić zgodności z wymogami badania.
15. Udział pacjentów w jakimkolwiek innym badaniu będącym obecnie w trakcie leczenia. Jeżeli pacjent jest w okresie obserwacji, może zostać włączony, o ile czas, jaki upłynął od ostatniego podania poprzedniego leczenia i schematu preparatywnego (chemioterapia NMA) jest przestrzegany zgodnie z Kryteriami włączenia nr 14.
16. Udział w projekcie badawczym wykorzystującym źródła promieniowania przekraczające skuteczną dawkę 5 milisiwertów (mSv) bez bezpośredniej korzyści w ciągu ostatnich 12 miesięcy.