NeoTIL i avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patienter med avancerade (ej radikalt behandlingsbara), återkommande eller metastaserande solida tumörer av någon histologi med undantag för primära tumörer i centrala nervsystemet, som har fått och sedan utvecklats eller varit intoleranta mot minst en standardbehandlingsregim i avancerad eller metastaserad miljö om en sådan terapi existerar och har övervägts för alla andra potentiellt effektiva terapier före inskrivningen. Om deltagaren vägrar, eller inte är berättigad till dessa kurer enligt utredarens uppfattning, ska orsaken dokumenteras i journalen.
2. Patienter som tidigare har genomgått tumörresektion eller biopsi och för vilka pre-Rapid Expansion Protocol (REP) NeoTIL-odlingar pågår eller avslutas.
3. Minst en lesion tillgänglig för biopsi för translationell forskning (TR) vid baslinjen och D30, utan att utsätta patienten för ovanlig risk.
4. Man eller kvinna i åldern ≥ 18 till ≤ 70 år vid tidpunkten för informerat samtycke. Patienter >70 år kommer att utvärderas av utredaren och beslut kommer att fattas i enlighet med patientens status, efter överenskommelse med PI.
5. Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 2.
6. Förväntad livslängd på mer än 12 veckor.

7. Radiologiskt mätbar sjukdom (enligt svarsutvärderingskriterier i solida tumörer [RECIST] v1.1).

   1. Modifierad RECIST ska användas för mesoteliom
   2. Kriterier för prostatacancer arbetsgrupp 3 (PCWG3) bör användas för prostatacancer

8. Adekvat serologi definierad av följande laboratorieresultat:

   1. Negativt test för humant immunbristvirus (HIV)

   2. Patienter med aktiv eller kronisk hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid förundersökning) är inte berättigade.

      • Patienter med tidigare/löst hepatit B-virus (HBV)-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigen (anti-HBc) antikroppstest) är berättigade, om HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA)-testet är negativt .
      • HBV-DNA måste erhållas hos patienter med positiv hepatit B-kärnantikropp innan studiebehandlingen påbörjas.
   3. Patienter med aktiv hepatit C är inte behöriga. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).

9. Hematologi

   1. Absolut neutrofilantal ≥ 1,0 x 109 celler/L utan stöd av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF).
   2. Trombocytantal ≥ 100 x 109 celler/L
   3. Hemoglobin ≥ 80 g/L. Försökspersoner kan transfunderas för att nå denna gräns.

10. Koagulering

    a. Internationell normaliseringskvot (INR) ≤1,5 ​​gånger den övre gränsen för normal (x ULN) om inte patienten får antikoagulantia.

    i) Undantag: för patienter med hepatocellulärt karcinom (HCC) kan INR vara upp till 2,2, så länge som Child-Pugh-poängen är maximalt A6.

    b. Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling.

11. Kemi:

    1. Serumalanintransaminas (ALT) / aspartataminotransferas (ASAT) ≤ till 3 x ULN i) Undantag: ALAT/ASAT anses relaterat till levermetastaser ≤ till 5 x ULN ii) Undantag: för patienter med HCC serum ALT/ASAT ≤ till 5 x ULN
    2. Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN i) Undantag: hos patienter med Gilberts syndrom som måste ha ett totalt bilirubin ≤2,5 x ULN ii) Undantag: totalt bilirubin anses relaterat till levermetastaser ≤3 x ULN iii) Undantag: för patienter med HCC totalt bilirubin ≤2,3 x ULN, så länge som Child-Pugh-poängen är maximalt A6
    3. Kreatininclearance med Cockcroft-Gault formel ≥ 40 ml/min
12. Adekvat kardiovaskulär funktion, med dokumenterad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. Denna parameter måste dokumenteras inom 12 veckor före registrering
13. Adekvat andningsfunktion med forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % förutspådd, forcerad vitalkapacitet (FVC) ≥ än 50 % förutspådd och diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) ≥ än 50 % förutspått korrigerad. Patienter med lungcancer eller mesoteliom och värden något under dessa gränser (men >30 % av förutspått) kan registreras efter diskussion och godkännande av PI. Dessa parametrar måste dokumenteras inom 12 veckor före registrering

14. Vid den tidpunkt då patienten får NMA-kemoterapiregimen (D-7):

    1. ≥14 dagar eller 5 halveringstider måste ha förflutit från alla kemoterapeutiska cytotoxiska läkemedel, beroende på vilket som är kortast.
    2. ≥28 dagar måste ha förflutit från bevacizumab, aflibercept och andra anti-angiogena antikroppar
    3. ≥28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) måste ha förflutit från ett icke-cytotoxiskt läkemedel inklusive men inte begränsat till trastuzumab, pertuzumab och annan molekylär riktad terapi (såsom tyrosinkinashämmare, etc...) i) Notera: I händelse av sannolik tumörutbrott vid upphörande av det icke-cytotoxiska läkemedlet, kan utredaren besluta att förkorta denna fördröjning, efter överenskommelse med huvudutredaren (PI), från fall till fall.
    4. ≥21 dagar måste ha förflutit från den senaste antikroppsbehandlingen som kan påverka ett immunsvar mot cancer, inklusive men inte begränsat till anti-Cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4 (CTLA4), anti-Programmerad celldödsprotein 1 (PD- 1), anti-programmerad dödsligand 1 (PD-L1), anti-tumörnekrosfaktorreceptorsuperfamilj, medlem 4 (OX-40), eller anti-lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG3) antikroppsterapi eller deras kombination
    5. Undantag: denosumab och bifosfonater är tillåtna (och kommer att administreras som standardvård [SOC]).
    6. Undantag: androgendeprivationsterapi (ADT) för prostatacancer och hormonell behandling för bröstcancer är tillåtna (och kommer att administreras som SOC).

15. Patienternas toxicitet från tidigare terapier måste ha återhämtat sig till minst grad 1 enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse v5.0 (NCI CTCAE v5.0), med undantag för toxiciteter som beskrivs nedan, så länge som de inte utsätts för risker patientens tillstånd och inte kräver systemiska immunsuppressiva steroider i immunsuppressiva doser, inklusive men inte begränsat till:

    • Trötthet
    • Alopeci
    • Hudsjukdomar
    • Stabil neuropati
    • Endokrinopatier som kräver ersättningsbehandling Obs: För andra medicinska tillstånd, eller för någon annan toxicitet med högre grad men kontrollerad av adekvat behandling, är föregående diskussion och överenskommelse med PI obligatorisk.

    Obs: Patienter kan ha genomgått kirurgiska ingrepp under de senaste 3 veckorna, så länge som alla toxiciteter har återhämtat sig till grad 1 eller lägre.

16. För kvinnor i fertil ålder (WOCBP: sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi, inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd eller har ett serumfollikelstimulerande hormon (FSH) < 40 milli -Internationell enhet [mIU]/ml):

    1. Överenskommelse om att följa instruktioner för preventivmetod(er) för paret, från screening till månad 6 efter start av NMA-kemoterapi i studien.
    2. Negativt graviditetstest (urin eller serum) under screening
17. För män som deltar i försöket och deras kvinnliga partner: överenskommelse om att följa instruktionerna för preventivmetod(er) för paret från screening till månad 6 efter start av NMA-kemoterapi i studien.

Exklusions kriterier:

1. Patienter med en aktiv andra malignitet, med undantag för

   1. icke-melanom hudcancer som uppenbarligen har botats eller framgångsrikt resekerats
   2. karcinom in situ så länge de har behandlats adekvat
   3. Alla maligniteter som kan hanteras på ett adekvat sätt förväntansfullt utan att kompromissa med prognosen och efter PI-överenskommelse.

   Patienter som har en historia av malignitet anses inte ha en aktiv malignitet om de har avslutat behandlingen sedan minst 2 år och av sin behandlande utredare anses löpa ≤ 30 % risk för återfall.

2. Patienter med symtomatiska och/eller obehandlade hjärnmetastaser. Patienter med definitivt behandlade hjärnmetastaser kommer att övervägas för inskrivning efter överenskommelse med PI, så länge lesionerna är stabila i ≥ 14 dagar innan kemoterapin påbörjas, det finns inga nya hjärnskador och patienten behöver inte pågående kortikosteroidbehandling.
3. Patienter med kända peritoneala metastaser som nyligen har haft intermittent tarmobstruktion (även delvis), om inte sådan obstruktion har åtgärdats. Avtal med PI är obligatoriskt.
4. Patienter med leptomeningeal carcinomatosis
5. Historik av idiopatisk lungfibros eller tecken på aktiv pneumonit (vilket ursprung som helst)
6. Historik av nyligen genomförd hjärtinfarkt eller instabil angina, antingen inom sex månader efter inskrivningen
7. Dokumenterad Child-Pugh-poäng på B eller C för patienter med hepatocellulärt karcinom med känd underliggande leverdysfunktion
8. Aktiva allvarliga systemiska infektioner inom fyra veckor före början av NMA-kemoterapi.

9. Patient som behöver regelbunden systemisk immunsuppressiv terapi (till exempel för organtransplantation, kronisk reumatologisk sjukdom); alla immunsuppressiva läkemedel inklusive men inte begränsat till steroider, mykofenolatmofetil, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-alfa) måste ha avbrutits inom de senaste två veckorna innan NMA-kemoterapi påbörjas.

   1. Obs: Användning av inhalerade eller topikala steroider eller kortikosteroider för radiografiska ingrepp är tillåten
   2. Obs: Användning av fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi är tillåten.
10. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
11. Kvinnor som är gravida eller ammar på grund av behandlingens potentiellt farliga effekter på fostret eller spädbarnet.
12. Försökspersoner för vilka det finns farhågor om att de inte på ett tillförlitligt sätt kommer att uppfylla kraven för preventivmedel bör inte registreras i studien.
13. Alla allvarliga underliggande medicinska tillstånd som kan störa studiemedicinering och potentiella biverkningar.
14. Varje mental eller annan funktionsnedsättning som kan äventyra efterlevnaden av studiens krav.
15. Patientdeltagande i någon annan studie som för närvarande behandlas. Om patienten befinner sig i uppföljningsperioden kan han/hon skrivas in, så långt som den förflutna tiden sedan den senaste tidigare behandlingsadministrationen och den förberedande regimen (NMA-kemoterapi) respekteras enligt inklusionskriterier nr 14.
16. Deltagande i ett forskningsprojekt med användning av strålningskällor som överstiger en effektiv dos på 5 millisievert (mSv) utan direkt nytta under de senaste 12 månaderna.