NeoTIL in gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met gevorderde (niet radicaal behandelbare), recidiverende of gemetastaseerde solide tumoren van welke histologie dan ook, met uitzondering van primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel, die ten minste één standaardtherapieregime in de gevorderde of gemetastaseerde setting hebben gekregen en daarna progressief zijn geworden of intolerant zijn geweest voor ten minste één standaardtherapieregime als een dergelijke therapie bestaat, en voorafgaand aan inschrijving zijn overwogen voor alle andere potentieel effectieve therapieën. Als de deelnemer weigert, of naar het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komt voor deze regimes, moet de reden worden gedocumenteerd in het medisch dossier.
2. Patiënten die eerder een tumorresectie of biopsie hebben ondergaan en bij wie pre-Rapid Expansion Protocol (REP) NeoTIL-kweken lopen of zijn voltooid.
3. Ten minste één laesie toegankelijk voor biopsie voor translationeel onderzoek (TR) bij baseline en D30, zonder de patiënt een ongewoon risico te geven.
4. Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥ 18 tot ≤ 70 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming. Patiënten ouder dan 70 jaar zullen worden beoordeeld door de onderzoeker en de beslissing zal worden genomen op basis van de status van de patiënt, in overleg met de PI.
5. Klinische prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 2.
6. Levensverwachting van meer dan 12 weken.

7. Radiologisch meetbare ziekte (volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] v1.1).

   1. Gewijzigde RECIST moet worden gebruikt voor mesothelioom
   2. Prostaatkankerwerkgroep 3 (PCWG3)-criteria moeten worden gebruikt voor prostaatkanker

8. Adequate serologie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten:

   1. Negatieve test op humaan immunodeficiëntievirus (hiv)

   2. Patiënten met actieve of chronische hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg]-test bij pre-screening) komen niet in aanmerking.

      • Patiënten met een vroegere/opgeloste infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc)-antilichaamtest) komen in aanmerking, als de HBV-desoxyribonucleïnezuurtest (DNA) negatief is .
      • HBV-DNA moet worden verkregen bij patiënten met positieve hepatitis B-kernantilichamen vóór aanvang van de studiebehandeling.
   3. Patiënten met actieve hepatitis C komen niet in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).

9. Hematologie

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 109 cellen/l zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF).
   2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x109 cellen/L
   3. Hemoglobine ≥ 80 g/L. Onderwerpen kunnen worden getransfundeerd om deze grens te bereiken.

10. Coagulatie

    a. Internationale normalisatieratio (INR) ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (x ULN), tenzij de proefpersoon anticoagulantia krijgt.

    i) Uitzondering: voor patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) mag de INR maximaal 2,2 zijn, zolang de Child-Pugh-score maximaal A6 is.

    b. Partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt.

11. Scheikunde:

    1. Serum alaninetransaminase (ALAT) / aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ tot 3 x ULN i) Uitzondering: ALAT/ASAT wordt beschouwd als gerelateerd aan levermetastase ≤ tot 5 x ULN ii) Uitzondering: voor patiënten met HCC serum ALAT/ASAT ≤ tot 5 x ULN
    2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN i) Uitzondering: bij patiënten met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine ≤ 2,5 x ULN moeten hebben ii) Uitzondering: totaal bilirubine gerelateerd aan levermetastasen ≤ 3 x ULN iii) Uitzondering: voor patiënten met HCC totaal bilirubine ≤2,3 x ULN, zolang de Child-Pugh-score maximaal A6 is
    3. Creatinineklaring volgens Cockcroft-Gault-formule ≥ 40 ml/min
12. Adequate cardiovasculaire functie, met gedocumenteerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 45%. Deze parameter moet binnen 12 weken voor registratie worden gedocumenteerd
13. Adequate ademhalingsfunctie met geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≥ 50% voorspeld, geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≥ dan 50% voorspeld en diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) ≥ dan 50% voorspeld gecorrigeerd. Patiënten met longkanker of mesothelioom en waarden die iets onder deze limieten liggen (maar >30% van de voorspelde waarde) kunnen worden ingeschreven na overleg en goedkeuring door de PI. Deze parameters moeten binnen 12 weken voor registratie worden gedocumenteerd

14. Op het moment dat de patiënt het NMA-chemotherapieschema krijgt (D-7):

    1. Er moeten ≥14 dagen of 5 halfwaardetijden zijn verstreken van elk chemotherapeutisch cytotoxisch geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is.
    2. ≥28 dagen moeten zijn verstreken na bevacizumab, aflibercept en andere anti-angiogene antilichamen
    3. ≥ 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) moeten zijn verstreken na een niet-cytotoxisch geneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot trastuzumab, pertuzumab en andere moleculair gerichte therapie (zoals tyrosinekinaseremmers, enz...) i) Opmerking: In het geval van een waarschijnlijke opflakkering van de tumor bij het stoppen van het niet-cytotoxische geneesmiddel, kan de onderzoeker beslissen om deze vertraging te verkorten, in overeenstemming met de hoofdonderzoeker (PI), in een benadering per geval.
    4. Er moeten ≥21 dagen zijn verstreken sinds de laatste antilichaamtherapie die een immuunrespons tegen kanker kan beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA4), anti-geprogrammeerd celdood eiwit 1 (PD- 1), anti-geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-L1), anti-tumornecrosefactorreceptor superfamilie, lid 4 (OX-40), of anti-lymfocytactiveringsgen 3 (LAG3) antilichaamtherapie of hun combinatie
    5. Uitzonderingen: denosumab en bifosfonaten zijn toegestaan ​​(en worden toegediend als standard of care [SOC]).
    6. Uitzonderingen: androgeendeprivatietherapie (ADT) bij prostaatkanker en hormoontherapie bij borstkanker zijn toegestaan ​​(en worden toegediend als SOC).

15. De toxiciteit van patiënten van eerdere therapieën moet zijn hersteld tot ten minste graad 1 volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse v5.0 (NCI CTCAE v5.0), behalve voor de hieronder beschreven toxiciteiten, zolang ze geen risico vormen de toestand van de patiënt en vereisen geen systemische immunosuppressieve steroïden in immunosuppressieve doses, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Vermoeidheid
    • Alopecia
    • Huidaandoeningen
    • Stabiele neuropathie
    • Endocrinopathieën die vervangende behandeling vereisen Opmerking: Voor andere medische aandoeningen, of voor elke andere toxiciteit met een hogere graad maar onder controle gehouden door een adequate behandeling, is voorafgaande bespreking en overeenstemming met de PI verplicht.

    Opmerking: Patiënten kunnen in de afgelopen 3 weken chirurgische ingrepen hebben ondergaan, zolang alle toxiciteiten zijn hersteld tot graad 1 of lager.

16. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP: geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan, niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden of een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) < 40 milli -Internationale Eenheid [mIU]/ml):

    1. Overeenkomst om de instructies voor anticonceptiemethode(n) voor het koppel te volgen, vanaf de screening tot 6 maanden na de start van de NMA-chemotherapie van het onderzoek.
    2. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) tijdens screening
17. Voor mannen die deelnemen aan het onderzoek en hun vrouwelijke partners: akkoord om de instructies voor anticonceptiemethode(n) voor het koppel op te volgen vanaf de screening tot 6 maanden na de start van de NMA-chemotherapie van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met een actieve tweede maligniteit, behalve

   1. niet-melanome huidkanker die blijkbaar is genezen of met succes is weggesneden
   2. carcinoom in situ zolang ze adequaat zijn behandeld
   3. Elke maligniteit die afdoende kan worden behandeld zonder de prognose in gevaar te brengen, en na PI-overeenkomst.

   Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit worden niet geacht een actieve maligniteit te hebben als ze de therapie sinds ten minste 2 jaar hebben voltooid en volgens hun behandelend onderzoeker een risico van ≤ 30% op terugval hebben.

2. Patiënten met symptomatische en/of onbehandelde hersenmetastasen. Patiënten met definitief behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking voor deelname na overeenstemming met PI, zolang de laesies stabiel zijn gedurende ≥ 14 dagen voorafgaand aan het begin van de chemotherapie, er geen nieuwe hersenlaesies zijn en de patiënt geen voortdurende behandeling met corticosteroïden nodig heeft.
3. Patiënten met bekende peritoneale metastasen die een recente voorgeschiedenis hebben van intermitterende darmobstructie (zelfs gedeeltelijk), tenzij deze obstructie is verholpen. Overeenkomst met de PI is verplicht.
4. Patiënten met leptomeningeale carcinomatose
5. Geschiedenis van idiopathische longfibrose of bewijs van actieve pneumonitis (ongeacht de oorsprong)
6. Geschiedenis van recent myocardinfarct of onstabiele angina pectoris, ofwel binnen zes maanden na inschrijving
7. Gedocumenteerde Child-Pugh-score van B of C voor patiënten met hepatocellulair carcinoom met een bekende onderliggende leverdisfunctie
8. Actieve ernstige systemische infecties binnen vier weken voorafgaand aan het begin van NMA-chemotherapie.

9. Patiënt die regelmatige systemische immunosuppressieve therapie nodig heeft (bijvoorbeeld voor orgaantransplantatie, chronische reumatologische ziekte); alle immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot steroïden, mycofenolaatmofetil, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-alfa (TNF-alfa)-middelen, moeten zijn stopgezet binnen de laatste twee weken voorafgaand aan het starten van NMA-chemotherapie.

   1. Let op: Gebruik van inhalatie- of topische steroïden of gebruik van corticosteroïden voor radiografische procedures is toegestaan
   2. Let op: Het gebruik van fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie is toegestaan.
10. Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
11. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de potentieel gevaarlijke effecten van de behandeling op de foetus of het kind.
12. Proefpersonen bij wie men zich zorgen maakt dat ze niet op betrouwbare wijze zullen voldoen aan de vereisten voor anticonceptie, dienen niet in het onderzoek te worden opgenomen.
13. Elke ernstige onderliggende medische aandoening die de studiemedicatie en mogelijke bijwerkingen zou kunnen verstoren.
14. Elke mentale of andere stoornis die de naleving van de vereisten van het onderzoek in gevaar kan brengen.
15. Deelname van patiënten aan een ander onderzoek dat momenteel wordt behandeld. Als de patiënt zich in de follow-up-periode bevindt, kan hij/zij worden ingeschreven, voor zover de verstreken tijd sinds de laatste vorige behandelingstoediening en het voorbereidende regime (NMA-chemotherapie) wordt gerespecteerd volgens inclusiecriterium nr. 14.
16. Deelname aan een onderzoeksproject waarbij gebruik wordt gemaakt van stralingsbronnen die een effectieve dosis van 5 millisievert (mSv) overschrijden zonder direct voordeel in de laatste 12 maanden.