NeoTIL nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con tumori solidi avanzati (non trattabili radicalmente), ricorrenti o metastatici di qualsiasi istologia ad eccezione dei tumori primitivi del sistema nervoso centrale, che hanno ricevuto, e poi sono progrediti o sono stati intolleranti ad almeno un regime terapeutico standard nel setting avanzato o metastatico se tale terapia esiste e sono stati presi in considerazione per tutte le altre terapie potenzialmente efficaci prima dell'arruolamento. Se il partecipante rifiuta o non è idoneo per questi regimi secondo l'opinione dello sperimentatore, il motivo deve essere documentato nella cartella clinica.
2. Pazienti che sono stati precedentemente sottoposti a resezione tumorale o biopsia e per i quali sono in corso o completate colture NeoTIL pre-REP (Rapid Expansion Protocol).
3. Almeno una lesione accessibile alla biopsia per la ricerca traslazionale (TR) al basale e D30, senza mettere il paziente a rischio insolito.
4. Età maschile o femminile da ≥ 18 a ≤ 70 anni al momento del consenso informato. I pazienti di età >70 anni saranno valutati dallo sperimentatore e la decisione sarà presa in base allo stato del paziente, previo accordo con il PI.
5. Performance status clinico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.
6. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.

7. Malattia misurabile radiologicamente (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] v1.1).

   1. RECIST modificato dovrebbe essere utilizzato per il mesotelioma
   2. I criteri del gruppo di lavoro sul cancro alla prostata 3 (PCWG3) dovrebbero essere utilizzati per il cancro alla prostata

8. Sierologia adeguata definita dai seguenti risultati di laboratorio:

   1. Test negativo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

   2. I pazienti con epatite B attiva o cronica (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo al pre-screening) non sono idonei.

      • I pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa/risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B (anti-HBc)) sono idonei, se il test dell'acido desossiribonucleico HBV (DNA) è negativo .
      • Il DNA dell'HBV deve essere ottenuto in pazienti con anticorpo core dell'epatite B positivo prima dell'inizio del trattamento in studio.
   3. I pazienti con epatite C attiva non sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.

9. Ematologia

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109 cell/L senza il supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).
   2. Conta piastrinica ≥ 100 x109 cell/L
   3. Emoglobina ≥ 80 g/L. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.

10. Coagulazione

    un. Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (x ULN) a meno che il soggetto non stia ricevendo anticoagulanti.

    i) Eccezione: per i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC), l'INR può essere fino a 2,2, a condizione che il punteggio Child-Pugh sia massimo di A6.

    b. Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante.

11. Chimica:

    1. Alanina transaminasi sierica (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) da ≤ a 3 x ULN i) Eccezione: ALT/AST considerati correlati a metastasi epatiche da ≤ a 5 x ULN ii) Eccezione: per i pazienti con HCC ALT/AST sierica da ≤ a 5 x ULN
    2. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN i) Eccezione: nei pazienti con sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale ≤2,5 x ULN ii) Eccezione: bilirubina totale considerata correlata a metastasi epatiche ≤3 x ULN iii) Eccezione: per pazienti con HCC bilirubina totale ≤2,3 x ULN, purché il punteggio Child-Pugh sia massimo A6
    3. Clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gault ≥ 40 ml/min
12. Funzione cardiovascolare adeguata, con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata ≥ 45%. Questo parametro deve essere documentato entro 12 settimane prima della registrazione
13. Funzione respiratoria adeguata con volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) ≥ 50% del previsto, capacità vitale forzata (FVC) ≥ del 50% del previsto e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) ≥ del 50% del previsto corretta. I pazienti con carcinoma polmonare o mesotelioma e valori leggermente al di sotto di questi limiti (ma >30% del predetto) possono essere arruolati dopo discussione e approvazione da parte del PI. Questi parametri devono essere documentati entro 12 settimane prima della registrazione

14. Al momento in cui il paziente riceve il regime chemioterapico NMA (D-7):

    1. Devono essere trascorsi ≥14 giorni o 5 emivite da qualsiasi farmaco citotossico chemioterapico, qualunque sia il più breve.
    2. Devono essere trascorsi ≥28 giorni dall'assunzione di bevacizumab, aflibercept e altri anticorpi anti-angiogenici
    3. Devono essere trascorsi ≥28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più breve) da un farmaco non citotossico inclusi ma non limitati a trastuzumab, pertuzumab e altre terapie a bersaglio molecolare (come inibitori della tirosin-chinasi, ecc...) i) Nota: In caso di probabile riacutizzazione del tumore all'interruzione del farmaco non citotossico, lo sperimentatore può decidere di ridurre questo ritardo, previo accordo del Principal Investigator (PI), in un approccio caso per caso.
    4. Devono essere trascorsi ≥21 giorni dall'ultima terapia anticorpale che potrebbe influenzare una risposta immunitaria anticancro, inclusa, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la proteina 4 associata ai linfociti T anti-citotossici (CTLA4), la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD- 1), anti-Ligando della morte programmata 1 (PD-L1), anti-Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily, membro 4 (OX-40) o terapia con anticorpi anti-Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3) o loro combinazione
    5. Eccezioni: sono consentiti denosumab e bifosfonati (e saranno somministrati come standard di cura [SOC]).
    6. Eccezioni: la terapia di deprivazione androgena (ADT) per il cancro alla prostata e la terapia ormonale per il cancro al seno sono consentite (e saranno somministrate come SOC).

15. Le tossicità dei pazienti derivanti da terapie precedenti devono essere guarite almeno al grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse v5.0 (NCI CTCAE v5.0) del National Cancer Institute, ad eccezione delle tossicità descritte di seguito, purché non mettano a rischio condizioni del paziente e non richiedono steroidi immunosoppressori sistemici a dosi immunosoppressive, inclusi ma non limitati a:

    • Fatica
    • Alopecia
    • Disturbi della pelle
    • Neuropatia stabile
    • Endocrinopatie che richiedono un trattamento sostitutivo Nota: per altre condizioni mediche o per qualsiasi altra tossicità di grado superiore ma controllata da un trattamento adeguato, è obbligatorio discutere e concordare preventivamente con il PI.

    Nota: i pazienti possono essere stati sottoposti a procedure chirurgiche nelle ultime 3 settimane, a condizione che tutte le tossicità siano tornate al grado 1 o inferiore.

16. Per le donne in età fertile (WOCBP: donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, non sono state naturalmente in post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi o hanno un ormone follicolo-stimolante (FSH) < 40 milli -Unità Internazionale [mIU]/ml):

    1. Accordo a seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la coppia, dallo screening fino al mese 6 dopo l'inizio della chemioterapia NMA dello studio.
    2. Test di gravidanza negativo (urina o siero) durante lo screening
17. Per gli uomini che partecipano allo studio e le loro partner di sesso femminile: accordo a seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la coppia dallo screening fino al mese 6 dopo l'inizio della chemioterapia NMA dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con un secondo tumore maligno attivo, ad eccezione di

   1. cancro della pelle non melanoma che è stato apparentemente curato o resecato con successo
   2. carcinoma in situ purché siano stati adeguatamente trattati
   3. Qualsiasi neoplasia che può essere adeguatamente gestita in attesa senza compromettere la prognosi e dopo l'accordo PI.

   I pazienti che hanno una storia di tumore maligno non sono considerati affetti da tumore maligno attivo se hanno completato la terapia da almeno 2 anni e sono considerati dallo sperimentatore curante a rischio di recidiva ≤ 30%.

2. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e/o non trattate. I pazienti con metastasi cerebrali trattate in modo definitivo saranno presi in considerazione per l'arruolamento previo accordo con PI, a condizione che le lesioni siano stabili per ≥ 14 giorni prima dell'inizio della chemioterapia, non vi siano nuove lesioni cerebrali e il paziente non richieda un trattamento con corticosteroidi in corso.
3. Pazienti con metastasi peritoneali note che hanno una storia recente di ostruzione intestinale intermittente (anche parziale), a meno che tale ostruzione non sia stata risolta. L'accordo con il PI è obbligatorio.
4. Pazienti con carcinomatosi leptomeningea
5. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica o evidenza di polmonite attiva (qualsiasi origine)
6. Storia di infarto miocardico recente o angina instabile, entro sei mesi dall'arruolamento
7. Punteggio Child-Pugh documentato di B o C per i pazienti con carcinoma epatocellulare con disfunzione epatica sottostante nota
8. Infezioni sistemiche gravi attive entro quattro settimane prima dell'inizio della chemioterapia NMA.

9. Paziente che necessita di regolare terapia immunosoppressiva sistemica (ad esempio per trapianto di organi, malattia reumatologica cronica); tutti i farmaci immunosoppressori inclusi ma non limitati a steroidi, micofenolato mofetile, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-tumor necrosis factor-alfa (TNF-alfa) devono essere stati interrotti nelle ultime due settimane prima dell'inizio della chemioterapia NMA.

   1. Nota: è consentito l'uso di steroidi per via inalatoria o topica o l'uso di corticosteroidi per le procedure radiografiche
   2. Nota: è consentito l'uso della terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi.
10. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
11. Donne in gravidanza o allattamento a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul neonato.
12. I soggetti per i quali si teme che non rispetteranno in modo affidabile i requisiti per la contraccezione non devono essere arruolati nello studio.
13. Qualsiasi grave condizione medica di base che potrebbe interferire con il farmaco in studio e potenziali eventi avversi.
14. Qualsiasi menomazione mentale o di altro tipo che possa compromettere la conformità ai requisiti dello studio.
15. Partecipazione del paziente a qualsiasi altro studio attualmente in trattamento. Se il paziente è nel periodo di follow-up, può essere arruolato, purché sia ​​rispettato il tempo trascorso dall'ultima somministrazione del trattamento precedente e il regime di preparazione (chemioterapia NMA) secondo il Criterio di inclusione n°14.
16. Partecipazione a un progetto di ricerca che utilizza fonti di radiazioni superiori a una dose efficace di 5 millisievert (mSv) senza alcun beneficio diretto negli ultimi 12 mesi.