他克莫司治疗遗传性出血性毛细血管扩张症 (HHT) 的试验

研究的目的是评估低剂量他克莫司作为 HHT 的治疗方法。 罕见病在临床试验设计中提出了许多挑战，包括招募挑战、相关功效限制和对结果测量的了解较少。 考虑到这些局限性，以及 HHT 患者鼻出血测量的巨大差异，一项试验设计，每个受试者接受六个月的研究药物和一年的鼻出血每日乳制品记录，提供有关季节性变化的有价值信息。 鼻出血。

本研究将研究他克莫司，因为他克莫司已被证明具有抗血管生成和抗炎特性，并且在动静脉畸形 (AVM) 模型中具有令人信服的作用。 具体而言，他克莫司已被证明可以对抗已鉴定的促血管生成标记物的基因表达上调，从而产生抗血管生成作用。 这有两种机制。 首先，最近的证据表明他克莫司在转录水平上是一种有效的 ALK1 信号模拟物。 鉴于 ALK1 通路信号通过标志性的 ACVRL1 和 ENG 基因在 HHT 中丢失，这一点尤其重要。 与其对 ALK1 通路的影响无关，他克莫司已被证明是 VGEF 信号传导的有效抑制剂。

如前所述，HHT 中的 BMP9-ALK1-内皮糖蛋白-Smad1/5/9 通路是治疗 HHT 出血和消退血管畸形的新途径。 考虑到 ALK1 通路的上游失活，通过该通路的治疗潜力取决于 Smad1/5/8 激活和信号传导，而不管相应 ALK1 受体的功能状态如何。 为此，他克莫司已被证明可激活 HHT 患者来源细胞中的 Smad1/5/8 信号，从而证实其在 HHT 中的治疗潜力。

他克莫司还具有抗炎作用，通过抑制促炎细胞因子，特别是与细胞毒性 T 细胞增殖和活化相关的 IL2。 最后，最近的证据还表明，通过服用他克莫司可以减少小鼠模型中的血管病变。 考虑到他克莫司在移植医学领域的悠久历史，他克莫司还具有长期使用的安全跟踪记录的优势，并且可以口服给药，使其更容易被患者接受。 除了在基于实验室的研究中取得可喜的效果外，加拿大的案例研究还报告了一名可能的 HHT 患者的血管发育不良消退和粘膜出血减少，该患者在高输出性心力衰竭和肝 AVM 发展后接受了肝移植。 最近一份关于用口服低剂量他克莫司治疗 HHT 患者的病例报告发现，他克莫司显着改善了鼻出血。 根据迄今为止的证据，研究人员假设口服低剂量他克莫司将通过抗血管生成和/或抗炎机制减少 HHT 受试者的鼻出血，这两种机制都与 HHT 有关。

这项口服低剂量他克莫司（0.025 毫克/千克/天，并调整以维持 2-5 纳克/毫升 6 个月疗程的血液水平）在中重度复发性鼻出血的 HHT 受试者中的临床试验。 药物剂量和安全监测将专门针对所研究的药物进行调整。 主要结果将是每周减少出血分钟数。 此外，血管畸形组织（皮肤）将从一些受试者获得研究前和研究后的产品，并针对炎症、血管生成和 BMP9-ALK1-内皮糖蛋白-SMAD1/5/9 通路标记进行染色。 此外，如前所述，将使用散斑方差光学相干断层扫描 (SVOCT)、体内非侵入性微血管造影术对切除前的血管畸形进行成像，以测量病变结构、血管体积和血管密度。 组织和成像可以提供对解释临床变化的生理机制的重要见解。 如果所研究的药物能有效减少鼻腔出血，这将对 HHT 患者产生重要的临床意义。