Takrolimus-forsøk for arvelig hemorragisk telangiectasia (HHT)

Målet er å studere er å evaluere lavdose takrolimus som behandling for HHT. Sjelden sykdom byr på en rekke utfordringer i design av kliniske studier, inkludert rekrutteringsutfordringer, relaterte maktbegrensninger og mindre kunnskap om resultatmåling. Tatt i betraktning disse begrensningene, så vel som den store variasjonen i neseblødningstiltak på tvers av HHT-pasienter, et utprøvingsdesign, der hvert forsøksperson mottar studiemedikamentet i seks måneder og i ett år en daglig meieridokumentasjon for neseblødning, som gir verdifull informasjon om sesongvariasjon.in neseblødning.

Denne studien vil undersøke takrolimus, gitt dets demonstrerte anti-angiogene og anti-inflammatoriske egenskaper, samt overbevisende effekter i arteriovenøs misdannelse (AVM) modeller. Spesifikt har takrolimus vist seg å motsette seg oppregulering av genuttrykk av de identifiserte pro-angiogene markørene, og dermed resultere i anti-angiogene effekter. Det er to mekanismer til dette. For det første har nyere bevis vist at takrolimus er en potent ALK1-signalmimetikum på transkripsjonsnivå. Dette er spesielt viktig gitt at ALK1-banens signalering går tapt i HHT via kjennetegnet ACVRL1- og ENG-genene. Uavhengig av effekten på ALK1-banen, har takrolimus vist seg å være en potent hemmer av VGEF-signalering.

Som nevnt tidligere, er BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9-banen i HHT en ny interessevei for behandling av blødning i HHT og også regresserende vaskulære misdannelser. Gitt oppstrøms inaktivering av ALK1-veien, er terapeutisk potensial via denne veien avhengig av Smad1/5/8-aktivering og signalering uavhengig av funksjonsstatusen til de tilsvarende ALK1-reseptorene. For dette formål har takrolimus vist seg å aktivere Smad1/5/8-signalering i HHT-pasientavledede celler, og bekrefter dermed dets terapeutiske potensial i HHT.

Takrolimus har også antiinflammatoriske effekter, via hemming av pro-inflammatoriske cytokiner, spesielt IL2, som er assosiert med cytotoksisk T-celleproliferasjon og aktivering. Endelig viste nyere bevis også en reduksjon av vaskulær patologi i musemodeller via takrolimusadministrasjon. Takrolimus har også fordelene med en dokumentert sikkerhetshistorikk for langtidsbruk, gitt sin lange historie innen transplantasjonsmedisin, og kan administreres oralt, noe som gjør det mer akseptabelt for pasienter. I tillegg til lovende effekter i laboratoriebaserte studier, rapporterte kanadisk kasusstudie regresjon av angiodysplasi og reduksjon av slimhinneblødning hos en sannsynlig HHT-pasient som gjennomgikk levertransplantasjon etter hjertesvikt med høy effekt og utvikling av lever-AVM. En fersk saksrapport om behandling med oral lavdose takrolimus hos et individ med HHT, fant at takrolimus forbedret neseblødningen dramatisk. Basert på bevisene til dags dato, antar etterforskerne at oral lavdose takrolimus vil redusere neseblødning hos HHT-personer, gjennom anti-angiogene og/eller anti-inflammatoriske mekanismer, som begge har vært implisert i HHT.

Denne kliniske studien av oral lavdose takrolimus (0,025 mg/kg/dag og justert for å opprettholde blodnivåer på 2-5 ng/ml 6-måneders kurs) hos HHT-personer med moderat-alvorlig tilbakevendende neseblødning. Legemiddeldosering og sikkerhetsovervåking vil bli skreddersydd spesifikt til midlet som er studert. Det primære resultatet vil være reduksjon av blødningsminutter per uke. I tillegg vil vaskulært misdannelsesvev (kutant) bli oppnådd før og etter undersøkelsesprodukt fra noen forsøkspersoner, og farget for inflammatoriske, angiogene og BMP9-ALK1-endoglin-SMAD1/5/9 markører. I tillegg vil pre-eksisjon, vaskulære misdannelser bli avbildet med speckle varians optical coherence tomography (SVOCT), in vivo ikke-invasiv mikro-angiografi, for å måle lesjonsstruktur, karvolum og kartetthet, som tidligere beskrevet. Vev og bildediagnostikk kan gi viktig innsikt i fysiologiske mekanismer som forklarer kliniske endringer. Hvis legemidlene som er studert er effektive for å redusere neseblødninger, vil dette ha viktige kliniske implikasjoner for HHT-pasienter.