Essai sur le tacrolimus pour la télangiectasie hémorragique héréditaire (THH)

L'objectif est d'étudier est d'évaluer le tacrolimus à faible dose comme traitement du THH. Les maladies rares présentent un certain nombre de défis dans la conception des essais cliniques, y compris des défis de recrutement, des limitations de puissance connexes et moins de connaissances sur la mesure des résultats. Compte tenu de ces limites, ainsi que de la grande variabilité des mesures d'épistaxis chez les patients THH, une conception d'essai, chaque sujet recevant le médicament à l'étude pendant six mois et pendant un an une documentation laitière quotidienne d'épistaxis, fournissant des informations précieuses sur les variations saisonnières. épistaxis.

Cette étude examinera le tacrolimus, étant donné ses propriétés anti-angiogéniques et anti-inflammatoires démontrées, ainsi que ses effets convaincants dans les modèles de malformation artério-veineuse (MAV). Plus précisément, il a été démontré que le tacrolimus s'oppose à la régulation à la hausse de l'expression génique des marqueurs pro-angiogéniques identifiés, entraînant ainsi des effets anti-angiogéniques. Il y a deux mécanismes à cela. Premièrement, des preuves récentes ont montré que le tacrolimus est un puissant mimétique de signalisation ALK1 au niveau transcriptionnel. Ceci est particulièrement important étant donné que la signalisation de la voie ALK1 est perdue dans HHT via les gènes ACVRL1 et ENG. Indépendamment de son effet sur la voie ALK1, le tacrolimus s'est avéré être un puissant inhibiteur de la signalisation VGEF.

Comme mentionné précédemment, la voie BMP9-ALK1-endogline-Smad1/5/9 dans le HHT, est une nouvelle voie d'intérêt pour le traitement des hémorragies dans le HHT et également la régression des malformations vasculaires. Compte tenu de l'inactivation en amont de la voie ALK1, le potentiel thérapeutique via cette voie dépend de l'activation et de la signalisation de Smad1/5/8 quel que soit le statut fonctionnel des récepteurs ALK1 correspondants. À cette fin, il a été démontré que le tacrolimus activait la signalisation Smad1/5/8 dans les cellules dérivées de patients HHT, confirmant ainsi son potentiel thérapeutique dans HHT.

Le tacrolimus a également des effets anti-inflammatoires, via l'inhibition des cytokines pro-inflammatoires, en particulier l'IL2, qui est associée à la prolifération et à l'activation des cellules T cytotoxiques. Enfin, des preuves récentes ont également démontré une réduction de la pathologie vasculaire dans des modèles murins via l'administration de tacrolimus. Le tacrolimus présente également les avantages d'une innocuité éprouvée pour une utilisation à long terme, compte tenu de sa longue histoire en médecine de transplantation, et peut être administré par voie orale, ce qui le rend plus acceptable pour les patients. En plus d'effets prometteurs dans des études en laboratoire, une étude de cas canadienne a rapporté la régression de l'angiodysplasie et la réduction de l'hémorragie muqueuse chez un patient HHT probable qui a subi une transplantation hépatique à la suite d'une insuffisance cardiaque à haut débit et du développement d'une MAV hépatique. Un rapport de cas récent de traitement par tacrolimus oral à faible dose chez un individu atteint de THH a révélé que le tacrolimus améliorait considérablement l'épistaxis. Sur la base des preuves à ce jour, les chercheurs émettent l'hypothèse que le tacrolimus oral à faible dose réduira l'hémorragie nasale chez les sujets HHT, grâce à des mécanismes anti-angiogéniques et/ou anti-inflammatoires, qui ont tous deux été impliqués dans HHT.

Cet essai clinique de tacrolimus oral à faible dose (0,025 mg/kg/jour et ajusté pour maintenir les taux sanguins de 2 à 5 ng/ml pendant 6 mois) chez des sujets HHT présentant une hémorragie nasale récurrente modérée à sévère. Le dosage des médicaments et la surveillance de l'innocuité seront adaptés spécifiquement à l'agent étudié. Le résultat principal sera la réduction du nombre de minutes de saignement par semaine. De plus, des tissus de malformation vasculaire (cutanés) seront obtenus avant et après l'investigation de certains sujets, et colorés pour les marqueurs de la voie inflammatoire, angiogénique et BMP9-ALK1-endogline-SMAD1/5/9. De plus, les malformations vasculaires pré-excision seront imagées par tomographie par cohérence optique à variation de chatoiement (SVOCT), micro-angiographie non invasive in vivo, pour mesurer la structure de la lésion, le volume et la densité des vaisseaux, comme décrit précédemment. Les tissus et l'imagerie peuvent fournir des informations importantes sur les mécanismes physiologiques qui expliquent les changements cliniques. Si les médicaments étudiés sont efficaces pour réduire l'hémorragie nasale, cela aura des implications cliniques importantes pour les patients HHT.