Tacrolimus Trial para telangiectasia hemorrágica hereditária (HHT)

O objetivo é estudar é avaliar tacrolimus de baixa dose como um tratamento para HHT. A doença rara apresenta uma série de desafios na concepção de ensaios clínicos, incluindo desafios de recrutamento, limitações de poder relacionadas e menos conhecimento sobre a medição dos resultados. Considerando essas limitações, bem como a grande variabilidade nas medidas de epistaxe em pacientes com HHT, um desenho de estudo, com cada sujeito recebendo o medicamento do estudo por seis meses e por um ano uma documentação diária de laticínios de epistaxe, fornecendo informações valiosas sobre a variação sazonal. epistaxe.

Este estudo investigará o tacrolimus, dadas suas propriedades antiangiogênicas e antiinflamatórias demonstradas, bem como efeitos convincentes em modelos de malformação arteriovenosa (MAV). Especificamente, foi demonstrado que o tacrolimus se opõe à regulação positiva da expressão gênica dos marcadores pró-angiogênicos identificados, resultando assim em efeitos antiangiogênicos. Existem dois mecanismos para isso. Em primeiro lugar, evidências recentes mostraram que o tacrolimus é um potente mimético de sinalização ALK1 no nível transcricional. Isso é particularmente significativo, uma vez que a sinalização da via ALK1 é perdida no HHT por meio dos genes ACVRL1 e ENG. Independentemente de seu efeito na via ALK1, o tacrolimus demonstrou ser um potente inibidor da sinalização VGEF.

Como mencionado anteriormente, a via BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 em HHT é uma nova via de interesse para tratar hemorragias em HHT e também regredir malformações vasculares. Dada a inativação a montante da via ALK1, o potencial terapêutico através desta via depende da ativação e sinalização de Smad1/5/8, independentemente do estado funcional dos receptores ALK1 correspondentes. Para este fim, o tacrolimus demonstrou ativar a sinalização Smad1/5/8 em células derivadas de pacientes HHT, confirmando assim seu potencial terapêutico em HHT.

O tacrolimus também apresenta efeitos anti-inflamatórios, via inibição de citocinas pró-inflamatórias, especificamente IL2, que está associada à proliferação e ativação de células T citotóxicas. Finalmente, evidências recentes também demonstraram uma redução da patologia vascular em modelos de camundongos por meio da administração de tacrolimo. O tacrolimus também tem as vantagens de um histórico de segurança comprovado para uso a longo prazo, devido ao seu longo histórico na medicina de transplantes, e pode ser administrado por via oral, tornando-o mais aceitável para os pacientes. Além dos efeitos promissores em estudos laboratoriais, um estudo de caso canadense relatou a regressão da angiodisplasia e redução da hemorragia da mucosa em um provável paciente HHT submetido a transplante hepático após insuficiência cardíaca de alto débito e desenvolvimento de MAV hepática. Um relato de caso recente de tratamento com tacrolimus oral em baixa dose em um indivíduo com HHT descobriu que o tacrolimus melhorou drasticamente a epistaxe. Com base nas evidências até o momento, os investigadores levantam a hipótese de que o tacrolimus oral em baixa dose reduzirá a hemorragia nasal em indivíduos com THH, por meio de mecanismos antiangiogênicos e/ou antiinflamatórios, ambos implicados no THH.

Este ensaio clínico de tacrolimus oral de baixa dose (0,025 mg/kg/dia e ajustado para manter os níveis sanguíneos de 2-5 ng/ml durante 6 meses) em indivíduos com THH com hemorragia nasal recorrente moderada a grave. A dosagem de medicamentos e o monitoramento de segurança serão adaptados especificamente para o agente estudado. O resultado primário será a redução dos minutos de sangramento por semana. Além disso, o tecido da malformação vascular (cutânea) será obtido pré e pós-investigação de alguns indivíduos e corado para marcadores inflamatórios, angiogênicos e da via BMP9-ALK1-endoglina-SMAD1/5/9. Além disso, pré-excisão, malformações vasculares serão visualizadas com tomografia de coerência óptica de variância speckle (SVOCT), microangiografia não invasiva in vivo, para medir a estrutura da lesão, o volume do vaso e a densidade do vaso, conforme descrito anteriormente. Tecidos e imagens podem fornecer informações importantes sobre os mecanismos fisiológicos que explicam as alterações clínicas. Se as drogas estudadas forem eficazes na redução da hemorragia nasal, isso terá implicações clínicas importantes para os pacientes com THH.