Takrolimusstudie för ärftlig hemorragisk telangiektasi (HHT)

Syftet är att studera är att utvärdera lågdos takrolimus som behandling för HHT. Sällsynt sjukdom ger ett antal utmaningar i design av kliniska prövningar, inklusive rekryteringsutmaningar, relaterade maktbegränsningar och mindre kunskap om resultatmätning. Med tanke på dessa begränsningar, såväl som den stora variationen i mätningar av näsblod mellan HHT-patienter, har varje försöksperson fått studieläkemedlet i sex månader och under ett år en daglig mejeridokumentation för näsblod, vilket ger värdefull information om säsongsvariationer. näsblod.

Denna studie kommer att undersöka takrolimus, givet dess påvisade anti-angiogena och antiinflammatoriska egenskaper, samt övertygande effekter i arteriovenösa missbildningsmodeller (AVM). Specifikt har takrolimus visat sig motverka genuttrycksuppregleringen av de identifierade pro-angiogena markörerna, vilket resulterar i anti-angiogena effekter. Det finns två mekanismer för detta. För det första har nya bevis visat att takrolimus är en potent ALK1-signalmimetik på transkriptionsnivå. Detta är särskilt viktigt med tanke på att ALK1-vägsignaleringen går förlorad i HHT via kännetecknande ACVRL1- och ENG-gener. Oberoende av dess effekt på ALK1-vägen har takrolimus visat sig vara en potent hämmare av VGEF-signalering.

Som tidigare nämnts är BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9-vägen i HHT en ny väg av intresse för att behandla blödningar i HHT och även regrediera vaskulära missbildningar. Med tanke på den uppströms inaktiveringen av ALK1-vägen, är den terapeutiska potentialen via denna väg beroende av Smad1/5/8-aktivering och signalering oberoende av den funktionella statusen för motsvarande ALK1-receptorer. För detta ändamål har takrolimus visats aktivera Smad1/5/8-signalering i HHT-patienthärledda celler, vilket bekräftar dess terapeutiska potential i HHT.

Takrolimus har också antiinflammatoriska effekter, via hämning av pro-inflammatoriska cytokiner, specifikt IL2, som är associerat med cytotoxisk T-cellsproliferation och aktivering. Slutligen visade nya bevis också en minskning av vaskulär patologi i musmodeller via takrolimusadministrering. Takrolimus har också fördelarna med en dokumenterad säkerhetshistorik för långtidsanvändning, med tanke på dess långa historia inom transplantationsmedicin, och kan administreras oralt, vilket gör det mer acceptabelt för patienter. Förutom lovande effekter i laboratoriebaserade studier rapporterade kanadensisk fallstudie regression av angiodysplasi och minskning av slemhinneblödning hos en trolig HHT-patient som genomgick levertransplantation efter högeffekts hjärtsvikt och lever-AVM-utveckling. En färsk fallrapport om behandling med oral lågdos takrolimus hos en individ med HHT fann att takrolimus dramatiskt förbättrade näsblod. Baserat på bevisen hittills antar utredarna att oral lågdos takrolimus kommer att minska nasala blödningar hos HHT-patienter, genom anti-angiogena och/eller antiinflammatoriska mekanismer, som båda har varit inblandade i HHT.

Denna kliniska prövning av oral lågdos takrolimus (0,025 mg/kg/dag och justerad för att upprätthålla blodnivåer på 2-5 ng/ml 6-månaders kur) hos HHT-personer med måttligt allvarliga återkommande näsblödningar. Läkemedelsdosering och säkerhetsövervakning kommer att skräddarsys specifikt för det studerade medlet. Det primära resultatet kommer att vara minskning av blödningsminuter per vecka. Dessutom kommer vaskulär missbildningsvävnad (kutan) att erhållas före och efter undersökningsprodukt från vissa försökspersoner, och färgas för inflammatoriska, angiogena och BMP9-ALK1-endoglin-SMAD1/5/9 vägmarkörer. Dessutom kommer pre-excision, vaskulära missbildningar att avbildas med speckle varians optical coherence tomography (SVOCT), in vivo icke-invasiv mikroangiografi, för att mäta lesionsstruktur, kärlvolym och kärltäthet, som tidigare beskrivits. Vävnad och avbildning kan ge viktiga insikter i fysiologiska mekanismer som förklarar kliniska förändringar. Om de studerade läkemedlen är effektiva för att minska nasala blödningar kommer detta att ha viktiga kliniska konsekvenser för HHT-patienter.