Badanie takrolimusu w przypadku dziedzicznej teleangiektazji krwotocznej (HHT)

Celem jest zbadanie oceny takrolimusu w małej dawce jako leczenia HHT. Rzadka choroba stwarza szereg wyzwań w projektowaniu badań klinicznych, w tym wyzwania związane z rekrutacją, związane z tym ograniczenia mocy i mniejsza wiedza na temat pomiaru wyników. Biorąc pod uwagę te ograniczenia, a także dużą zmienność pomiarów krwawienia z nosa u pacjentów z HHT, projekt badania, w którym każdy pacjent otrzymuje badany lek przez sześć miesięcy i przez rok codzienną dokumentację mleczarską dotyczącą krwawienia z nosa, dostarczającą cennych informacji na temat zmienności sezonowej. krwawienie z nosa.

W tym badaniu zbadany zostanie takrolimus, biorąc pod uwagę jego udowodnione właściwości przeciwangiogenne i przeciwzapalne, a także przekonujące efekty w modelach malformacji tętniczo-żylnej (AVM). W szczególności wykazano, że takrolimus przeciwstawia się regulacji w górę ekspresji genów zidentyfikowanych markerów proangiogennych, co skutkuje działaniem antyangiogennym. Składają się na to dwa mechanizmy. Po pierwsze, ostatnie dowody wykazały, że takrolimus jest silnym mimetykiem sygnalizacji ALK1 na poziomie transkrypcji. Jest to szczególnie istotne, biorąc pod uwagę, że sygnalizacja szlaku ALK1 jest tracona w HHT przez charakterystyczne geny ACVRL1 i ENG. Wykazano, że niezależnie od wpływu na szlak ALK1 takrolimus jest silnym inhibitorem sygnalizacji VGEF.

Jak wspomniano wcześniej, szlak BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 w HHT jest nową drogą zainteresowania w leczeniu krwotoku w HHT, a także w regresji malformacji naczyniowych. Biorąc pod uwagę inaktywację w górę szlaku ALK1, potencjał terapeutyczny za pośrednictwem tego szlaku zależy od aktywacji i sygnalizacji Smad1/5/8, niezależnie od stanu funkcjonalnego odpowiednich receptorów ALK1. W tym celu wykazano, że takrolimus aktywuje sygnalizację Smad1/5/8 w komórkach pochodzących od pacjentów z HHT, potwierdzając w ten sposób jego potencjał terapeutyczny w HHT.

Takrolimus ma również działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie cytokin prozapalnych, zwłaszcza IL2, która jest związana z proliferacją i aktywacją cytotoksycznych limfocytów T. Wreszcie, ostatnie dowody wykazały również zmniejszenie patologii naczyniowej w modelach mysich poprzez podawanie takrolimusu. Takrolimus ma również zalety udowodnionego bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu, biorąc pod uwagę jego długą historię w medycynie transplantacyjnej, i może być podawany doustnie, co czyni go bardziej akceptowalnym przez pacjentów. Oprócz obiecujących efektów w badaniach laboratoryjnych, kanadyjskie studium przypadku zgłosiło regresję angiodysplazji i zmniejszenie krwotoku śluzówkowego u prawdopodobnego pacjenta z HHT, który przeszedł przeszczep wątroby po niewydolności serca o dużej pojemności i rozwoju AVM wątroby. Niedawny opis przypadku leczenia doustnymi małymi dawkami takrolimusu u osoby z HHT wykazał, że takrolimus radykalnie poprawił krwawienie z nosa. Na podstawie dotychczasowych dowodów badacze postawili hipotezę, że doustne takrolimus w małych dawkach zmniejszy krwotok z nosa u osób z HHT, poprzez mechanizmy antyangiogenne i/lub przeciwzapalne, z których oba są zaangażowane w HHT.

To badanie kliniczne doustnej małej dawki takrolimusu (0,025 mg/kg/dobę i dostosowanej do utrzymania poziomu we krwi 2-5 ng/ml przez 6 miesięcy) u pacjentów z HHT z nawracającym krwotokiem z nosa o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Dawkowanie leku i monitorowanie bezpieczeństwa zostaną dostosowane specjalnie do badanego czynnika. Głównym rezultatem będzie zmniejszenie liczby minut krwawienia w tygodniu. Ponadto tkanka malformacji naczyniowych (skórna) zostanie uzyskana przed i po badaniu od pewnego osobnika i wybarwiona pod kątem markerów szlaku zapalnego, angiogennego i BMP9-ALK1-endoglina-SMAD1/5/9. Ponadto malformacje naczyniowe przed wycięciem zostaną zobrazowane za pomocą optycznej koherentnej tomografii z wariancją plamek (SVOCT), nieinwazyjnej mikroangiografii in vivo, w celu zmierzenia struktury zmiany, objętości i gęstości naczyń, jak opisano wcześniej. Tkanka i obrazowanie mogą dostarczyć ważnych informacji na temat mechanizmów fizjologicznych, które wyjaśniają zmiany kliniczne. Jeśli badane leki są skuteczne w zmniejszaniu krwotoku z nosa, będzie to miało ważne implikacje kliniczne dla pacjentów z HHT.