유전성 출혈성 모세혈관확장증(HHT)에 대한 Tacrolimus 시험

목표는 HHT 치료제로 저용량 타크로리무스를 평가하는 것입니다. 희귀 질환은 모집 문제, 관련 권한 제한 및 결과 측정에 대한 지식 부족을 포함하여 임상 시험 설계에서 많은 문제를 제시합니다. 이러한 한계와 HHT 환자에 걸친 비출혈 측정의 큰 가변성을 고려하여 각 피험자가 6개월 동안 연구 약물을 받고 1년 동안 비출혈 일일 유제품 문서를 받는 시험 설계는 계절 변화에 대한 귀중한 정보를 제공합니다. 비출혈.

이 연구는 입증된 항혈관형성 및 항염증 특성뿐만 아니라 동정맥 기형(AVM) 모델에서 강력한 효과를 고려할 때 타크로리무스를 조사할 것입니다. 구체적으로, 타크로리무스는 확인된 혈관신생 촉진 마커의 유전자 발현 상향조절에 반대하여 항혈관신생 효과를 일으키는 것으로 나타났습니다. 여기에는 두 가지 메커니즘이 있습니다. 첫째, 최근의 증거는 타크로리무스가 전사 수준에서 강력한 ALK1 신호 전달 모방체인 것으로 나타났습니다. 이것은 ALK1 경로 신호가 홀마크 ACVRL1 및 ENG 유전자를 통해 HHT에서 손실된다는 점에서 특히 중요합니다. ALK1 경로에 대한 효과와는 별개로 타크로리무스는 VGEF 신호 전달의 강력한 억제제인 ​​것으로 나타났습니다.

이전에 언급한 바와 같이, HHT의 BMP9-ALK1-엔도글린-Smad1/5/9 경로는 HHT의 출혈을 치료하고 혈관 기형을 퇴행시키는 새로운 관심 분야입니다. ALK1 경로의 상류 불활성화를 고려할 때, 이 경로를 통한 치료 가능성은 상응하는 ALK1 수용체의 기능적 상태에 관계없이 Smad1/5/8 활성화 및 신호 전달에 의존합니다. 이를 위해 tacrolimus는 HHT 환자 유래 세포에서 Smad1/5/8 신호를 활성화하는 것으로 나타났으며 따라서 HHT에서 치료 가능성을 확인했습니다.

Tacrolimus는 또한 전염증성 사이토카인, 특히 세포독성 T 세포 증식 및 활성화와 관련된 IL2의 억제를 통해 항염증 효과가 있습니다. 마지막으로, 최근의 증거는 또한 타크롤리무스 투여를 통한 마우스 모델의 혈관 병리학의 감소를 입증했습니다. 또한 타크로리무스는 이식의학 분야에서 오랜 역사를 가지고 있어 장기간 사용 시 안전성이 검증된 장점이 있으며, 경구 투여가 가능해 환자들의 수용도가 높다. 실험실 기반 연구에서의 유망한 효과 외에도, 캐나다 사례 연구에서는 고박출 심부전 및 간 AVM 발생 후 간 이식을 받은 가능성 있는 HHT 환자에서 혈관 이형성의 퇴행 및 점막 출혈의 감소를 보고했습니다. HHT 환자의 경구용 저용량 타크로리무스 치료에 대한 최근 사례 보고서에서 타크로리무스가 비출혈을 극적으로 개선한 것으로 나타났습니다. 지금까지의 증거를 바탕으로 연구자들은 저용량 경구용 타크로리무스가 항혈관신생 및/또는 항염증 기전을 통해 HHT 피험자의 비강 출혈을 감소시킬 것이라는 가설을 세웠습니다. 두 메커니즘 모두 HHT와 관련이 있습니다.

중등도-중증 재발성 비강 출혈이 있는 HHT 피험자에서 경구 저용량 타크로리무스(0.025mg/kg/일 및 6개월 과정의 혈중 농도를 2-5ng/ml로 유지하도록 조정)의 이 임상 시험. 약물 투약 및 안전성 모니터링은 연구 대상 제제에 맞게 특별히 조정될 것입니다. 주요 결과는 주당 출혈 시간의 감소입니다. 또한, 혈관 기형 조직(피부)은 일부 피험자로부터 조사 전후 제품을 획득하고 염증, 혈관신생 및 BMP9-ALK1-엔도글린-SMAD1/5/9 경로 마커에 대해 염색합니다. 또한, 이전에 설명한 바와 같이 병변 구조, 혈관 부피 및 혈관 밀도를 측정하기 위해 생체 내 비침습 미세 혈관조영술인 SVOCT(반점 분산 광간섭 단층 촬영)를 사용하여 절제 전 혈관 기형을 영상화합니다. 조직 및 이미징은 임상적 변화를 설명하는 생리적 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 연구된 약물이 비강 출혈을 줄이는 데 효과적이라면 이는 HHT 환자에게 중요한 임상적 의미를 가질 것입니다.