Takrolimuusitutkimus perinnöllisen hemorragisen telangiektasiaan (HHT)

Tavoitteena on arvioida pieniannoksista takrolimuusia HHT:n hoitona. Harvinaiset sairaudet tuovat mukanaan useita haasteita kliinisen kokeen suunnittelussa, mukaan lukien rekrytointihaasteet, niihin liittyvät tehorajoitukset ja vähemmän tietoa tulosten mittaamisesta. Ottaen huomioon nämä rajoitukset sekä suuret vaihtelut HHT-potilaiden nenäverenvuotomittauksissa, tutkimussuunnitelma, jossa jokainen koehenkilö sai tutkimuslääkettä kuuden kuukauden ajan ja yhden vuoden ajan nenäverenvuototaseen päivittäistä meijeridokumentaatiota, joka tarjoaa arvokasta tietoa vuodenaikojen vaihtelusta. nenäverenvuoto.

Tässä tutkimuksessa tutkitaan takrolimuusia, koska sen on osoitettu antiangiogeenisiä ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia sekä pakottavia vaikutuksia arteriovenoosin epämuodostuman (AVM) malleissa. Tarkemmin sanottuna takrolimuusin on osoitettu vastustavan tunnistettujen pro-angiogeenisten markkerien geeniekspression lisääntymistä, mikä johtaa antiangiogeenisiin vaikutuksiin. Tähän on kaksi mekanismia. Ensinnäkin viimeaikaiset todisteet ovat osoittaneet takrolimuusi olevan voimakas ALK1-signalointimimeetti transkription tasolla. Tämä on erityisen merkittävää, kun otetaan huomioon, että ALK1-reitin signalointi menetetään HHT:ssa tunnusmerkkien ACVRL1- ja ENG-geenien kautta. Riippumatta sen vaikutuksesta ALK1-reittiin, takrolimuusin on osoitettu olevan voimakas VGEF-signaloinnin estäjä.

Kuten aiemmin mainittiin, BMP9-ALK1-endogliini-Smad1/5/9-reitti HHT:ssa on uusi kiinnostava tapa hoitaa verenvuotoa HHT:ssä ja myös taantaa verisuonien epämuodostumia. Ottaen huomioon ALK1-reitin ylävirran inaktivaatio, terapeuttinen potentiaali tämän reitin kautta riippuu Smad1/5/8-aktivaatiosta ja signaloinnista riippumatta vastaavien ALK1-reseptorien toiminnallisesta tilasta. Tätä tarkoitusta varten takrolimuusin on osoitettu aktivoivan Smad1/5/8-signalointia HHT-potilasperäisissä soluissa, mikä vahvistaa sen terapeuttista potentiaalia HHT:ssa.

Takrolimuusilla on myös anti-inflammatorisia vaikutuksia estämällä proinflammatorisia sytokiinejä, erityisesti IL2:ta, joka liittyy sytotoksisten T-solujen proliferaatioon ja aktivaatioon. Lopuksi viimeaikaiset todisteet osoittivat myös verisuonipatologian vähenemisen hiirimalleissa takrolimuusin antamisen myötä. Takrolimuusin etuna on myös todistettu turvallisuushistoria pitkäaikaisessa käytössä, kun otetaan huomioon sen pitkä historia elinsiirtolääketieteessä, ja se voidaan antaa suun kautta, mikä tekee siitä potilaiden hyväksyttävämmän. Laboratoriotutkimusten lupaavien vaikutusten lisäksi kanadalainen tapaustutkimus raportoi angiodysplasian regression ja limakalvoverenvuodon vähenemisen todennäköisellä HHT-potilaalla, jolle tehtiin maksansiirto korkean tehon sydämen vajaatoiminnan ja maksan AVM:n kehittymisen jälkeen. Äskettäisessä tapausraportissa hoidosta suun kautta annetulla pieniannoksisella takrolimuusilla HHT-potilaalla havaittiin, että takrolimuusi paransi dramaattisesti nenäverenvuotoa. Tähän mennessä saatujen todisteiden perusteella tutkijat olettavat, että suun kautta otettava pieniannoksinen takrolimuusi vähentää nenäverenvuotoa HHT-potilailla antiangiogeenisten ja/tai anti-inflammatoristen mekanismien kautta, jotka molemmat ovat osallisena HHT:hen.

Tämä kliininen koe suun kautta otettavalla pieniannoksisella takrolimuusilla (0,025 mg/kg/vrk ja säädetty siten, että veren taso pysyy 2-5 ng/ml 6 kuukauden aikana) HHT-potilailla, joilla oli kohtalainen tai vaikea toistuva nenäverenvuoto. Lääkkeiden annostus ja turvallisuuden seuranta räätälöidään erityisesti tutkittavan aineen mukaan. Ensisijainen tulos on verenvuotominuuttien väheneminen viikossa. Lisäksi verisuonten epämuodostumien kudosta (ihosta) hankitaan ennen ja jälkeen tutkimusta joltain koehenkilöltä ja värjätään tulehduksellisten, angiogeenisten ja BMP9-ALK1-endogliini-SMAD1/5/9-reittimarkkereiden varalta. Lisäksi ennen leikkausta suoritetut verisuonten epämuodostumat kuvataan pilkkuvarianssioptisella koherenssitomografialla (SVOCT), ei-invasiivisella in vivo mikroangiografialla leesion rakenteen, verisuonen tilavuuden ja suonen tiheyden mittaamiseksi, kuten aiemmin on kuvattu. Kudokset ja kuvantaminen voivat tarjota tärkeitä näkemyksiä fysiologisista mekanismeista, jotka selittävät kliinisiä muutoksia. Jos tutkitut lääkkeet vähentävät tehokkaasti nenäverenvuotoa, tällä on merkittäviä kliinisiä vaikutuksia HHT-potilaille.