Tacrolimus-forsøg for arvelig hæmoragisk telangiektasi (HHT)

Målet er at studere er at evaluere lavdosis tacrolimus som en behandling for HHT. Sjælden sygdom giver en række udfordringer i design af kliniske forsøg, herunder rekrutteringsudfordringer, relaterede magtbegrænsninger og mindre viden om måling af resultater. I betragtning af disse begrænsninger samt den store variabilitet i næseblodemål på tværs af HHT-patienter, et forsøgsdesign, hvor hvert forsøgsperson modtog undersøgelseslægemidlet i seks måneder og i et år en daglig mejeridokumentation for næseblod, der giver værdifuld information om sæsonvariation. epistaxis.

Denne undersøgelse vil undersøge tacrolimus, givet dets påviste anti-angiogene og antiinflammatoriske egenskaber samt overbevisende effekter i arteriovenøse misdannelsesmodeller (AVM). Specifikt har tacrolimus vist sig at modsætte sig opreguleringen af ​​genekspressionen af ​​de identificerede pro-angiogene markører, hvilket resulterer i anti-angiogene effekter. Der er to mekanismer til dette. For det første har nyere beviser vist, at tacrolimus er en potent ALK1-signalmimetik på transkriptionsniveau. Dette er særligt vigtigt i betragtning af, at ALK1-pathway-signaleringen går tabt i HHT via kendetegnende ACVRL1- og ENG-gener. Uafhængigt af dets effekt på ALK1-vejen har tacrolimus vist sig at være en potent hæmmer af VGEF-signalering.

Som tidligere nævnt er BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 pathwayen i HHT en ny vej af interesse til behandling af blødning i HHT og også regresserende vaskulære misdannelser. I betragtning af den opstrøms inaktivering af ALK1-vejen er terapeutisk potentiale via denne vej afhængig af Smad1/5/8-aktivering og signalering uanset den funktionelle status af de tilsvarende ALK1-receptorer. Til dette formål har tacrolimus vist sig at aktivere Smad1/5/8-signalering i HHT-patientafledte celler, hvilket bekræfter dets terapeutiske potentiale i HHT.

Tacrolimus har også anti-inflammatoriske virkninger, via hæmning af pro-inflammatoriske cytokiner, specifikt IL2, som er forbundet med cytotoksisk T-celle proliferation og aktivering. Endelig viste nyere beviser også en reduktion af vaskulær patologi i musemodeller via tacrolimus-administration. Tacrolimus har også fordelene ved en dokumenteret sikkerhed track record for langtidsbrug, givet sin lange historie inden for transplantation medicin, og kan administreres oralt, hvilket gør det mere acceptabelt for patienter. Ud over lovende virkninger i laboratoriebaserede undersøgelser rapporterede canadisk case-studie regression af angiodysplasi og reduktion af slimhindeblødning hos en sandsynlig HHT-patient, som gennemgik levertransplantation efter høj-output hjertesvigt og lever-AVM-udvikling. En nylig case-rapport om behandling med oral lavdosis tacrolimus hos en person med HHT viste, at tacrolimus forbedrede næseblødningen dramatisk. Baseret på de hidtidige beviser antager efterforskerne, at oral lavdosis tacrolimus vil reducere nasal blødning hos HHT-personer gennem anti-angiogene og/eller anti-inflammatoriske mekanismer, som begge har været impliceret i HHT.

Dette kliniske forsøg med oral lavdosis tacrolimus (0,025 mg/kg/dag og justeret til at opretholde blodniveauer på 2-5 ng/ml 6-måneders forløb) hos HHT-personer med moderat-svær tilbagevendende næseblødning. Lægemiddeldosering og sikkerhedsovervågning vil blive skræddersyet specifikt til det undersøgte middel. Det primære resultat vil være reduktion af blødningsminutter om ugen. Derudover vil vaskulært misdannelsesvæv (kutant) blive opnået før og efter undersøgelsesprodukt fra nogle forsøgspersoner og farvet for inflammatoriske, angiogene og BMP9-ALK1-endoglin-SMAD1/5/9 pathway-markører. Derudover vil præ-excision, vaskulære misdannelser blive afbildet med speckle varians optical coherence tomography (SVOCT), in vivo non-invasiv mikro-angiografi, for at måle læsionsstruktur, karvolumen og kardensitet, som tidligere beskrevet. Væv og billeddannelse kan give vigtig indsigt i fysiologiske mekanismer, der forklarer kliniske ændringer. Hvis de undersøgte lægemidler er effektive til at reducere nasal blødning, vil dette have vigtige kliniske implikationer for HHT-patienter.