Испытание такролимуса при наследственной геморрагической телеангиэктазии (HHT)

Целью исследования является оценка такролимуса в низких дозах для лечения ГГТ. Редкое заболевание представляет ряд проблем при разработке клинических испытаний, в том числе проблемы с набором участников, связанные с этим ограничения мощности и недостаток знаний об измерении исходов. Принимая во внимание эти ограничения, а также большую вариабельность показателей носового кровотечения у пациентов с ГГТ, был разработан план исследования, при котором каждый субъект получал исследуемый препарат в течение шести месяцев, а в течение одного года ежедневная документация по поводу носового кровотечения, предоставляющая ценную информацию о сезонных колебаниях. носовое кровотечение.

В этом исследовании будет изучен такролимус, учитывая его продемонстрированные антиангиогенные и противовоспалительные свойства, а также убедительные эффекты на моделях артериовенозной мальформации (АВМ). В частности, было показано, что такролимус противостоит повышению экспрессии генов идентифицированных проангиогенных маркеров, что приводит к антиангиогенным эффектам. Для этого есть два механизма. Во-первых, недавние данные показали, что такролимус является мощным миметиком передачи сигналов ALK1 на уровне транскрипции. Это особенно важно, учитывая, что передача сигналов пути ALK1 теряется при HHT через отличительные гены ACVRL1 и ENG. Было показано, что независимо от его влияния на путь ALK1 такролимус является мощным ингибитором передачи сигналов VGEF.

Как упоминалось ранее, путь BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 при HHT представляет собой новый интерес для лечения кровотечения при HHT, а также для регрессии сосудистых мальформаций. Учитывая предшествующую инактивацию пути ALK1, терапевтический потенциал этого пути зависит от активации и передачи сигналов Smad1/5/8 независимо от функционального состояния соответствующих рецепторов ALK1. С этой целью было показано, что такролимус активирует передачу сигналов Smad1/5/8 в клетках, полученных от пациентов с HHT, что подтверждает его терапевтический потенциал при HHT.

Такролимус также оказывает противовоспалительное действие за счет ингибирования провоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-2, что связано с пролиферацией и активацией цитотоксических Т-клеток. Наконец, недавние данные также продемонстрировали уменьшение сосудистой патологии на моделях мышей при введении такролимуса. Такролимус также имеет преимущества доказанной безопасности при длительном применении, учитывая его долгую историю в трансплантационной медицине, и может вводиться перорально, что делает его более приемлемым для пациентов. В дополнение к многообещающим эффектам в лабораторных исследованиях, в канадском тематическом исследовании сообщалось о регрессии ангиодисплазии и уменьшении кровоизлияния в слизистую оболочку у вероятного пациента с ГГТ, перенесшего трансплантацию печени после сердечной недостаточности с высоким выбросом и развития печеночной АВМ. В недавнем отчете о лечении пероральным приемом низких доз такролимуса у пациента с ГГТ было обнаружено, что такролимус значительно улучшил носовое кровотечение. Основываясь на данных, имеющихся на сегодняшний день, исследователи предполагают, что пероральные низкие дозы такролимуса уменьшат носовое кровотечение у пациентов с ГГТ за счет антиангиогенных и/или противовоспалительных механизмов, оба из которых вовлечены в ГГТ.

Это клиническое исследование такролимуса перорально в низких дозах (0,025 мг/кг/день и скорректировано для поддержания уровня в крови 2-5 нг/мл в течение 6-месячного курса) у пациентов с ГГТ с рецидивирующим носовым кровотечением средней и тяжелой степени. Дозирование лекарств и мониторинг безопасности будут специально адаптированы к изучаемому агенту. Первичным результатом будет сокращение количества минут кровотечения в неделю. Кроме того, ткань сосудистой мальформации (кожная) будет получена до и после исследования у некоторых субъектов и окрашена на маркеры воспаления, ангиогенеза и пути BMP9-ALK1-эндоглин-SMAD1/5/9. Кроме того, перед иссечением сосудистые мальформации будут визуализированы с помощью дисперсионной оптической когерентной томографии (SVOCT) и неинвазивной микроангиографии in vivo для измерения структуры поражения, объема и плотности сосудов, как описано ранее. Ткани и изображения могут дать важную информацию о физиологических механизмах, объясняющих клинические изменения. Если исследуемые препараты окажутся эффективными в снижении носового кровотечения, это будет иметь важные клинические последствия для пациентов с ГГТ.