Studie takrolimu pro hereditární hemoragickou teleangiektázii (HHT)

Cílem studie je zhodnotit nízkou dávku takrolimu jako léčbu HHT. Vzácné onemocnění představuje řadu problémů v designu klinických studií, včetně problémů s náborem, souvisejících omezení výkonu a méně znalostí o měření výsledků. S ohledem na tato omezení, stejně jako na velkou variabilitu měření epistaxe u pacientů s HHT, byl navržen návrh studie, kdy každý subjekt dostával zkoumaný lék po dobu šesti měsíců a po dobu jednoho roku denní dokumentaci mléčných výrobků z epistaxe, která poskytuje cenné informace o sezónních variacích. epistaxe.

Tato studie bude zkoumat takrolimus, vzhledem k jeho prokázaným antiangiogenním a protizánětlivým vlastnostem, stejně jako přesvědčivým účinkům na modelech arteriovenózní malformace (AVM). Konkrétně se ukázalo, že takrolimus staví proti upregulaci genové exprese identifikovaných proangiogenních markerů, což vede k antiangiogenním účinkům. Jsou k tomu dva mechanismy. Za prvé, nedávné důkazy ukázaly, že takrolimus je na transkripční úrovni silným signalizačním mimetikem ALK1. To je zvláště významné vzhledem k tomu, že signalizace dráhy ALK1 je ztracena v HHT prostřednictvím charakteristických genů ACVRL1 a ENG. Nezávisle na svém účinku na dráhu ALK1 se ukázalo, že takrolimus je silným inhibitorem signalizace VGEF.

Jak již bylo zmíněno dříve, dráha BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 u HHT je novou oblastí zájmu pro léčbu krvácení u HHT a také pro regresi vaskulárních malformací. Vzhledem k upstreamové inaktivaci dráhy ALK1 je terapeutický potenciál prostřednictvím této dráhy závislý na aktivaci a signalizaci Smad1/5/8 bez ohledu na funkční stav odpovídajících receptorů ALK1. Za tímto účelem bylo prokázáno, že takrolimus aktivuje signalizaci Smad1/5/8 v buňkách odvozených od pacientů s HHT, čímž se potvrzuje jeho terapeutický potenciál u HHT.

Takrolimus má také protizánětlivé účinky prostřednictvím inhibice prozánětlivých cytokinů, konkrétně IL2, který je spojen s proliferací a aktivací cytotoxických T buněk. Konečně, nedávné důkazy také prokázaly snížení vaskulární patologie u myších modelů prostřednictvím podávání takrolimu. Takrolimus má také výhody osvědčených bezpečnostních záznamů při dlouhodobém užívání vzhledem k jeho dlouhé historii v transplantační medicíně a lze jej podávat perorálně, čímž je pro pacienty přijatelnější. Kromě slibných účinků v laboratorních studiích kanadská případová studie popsala regresi angiodysplazie a snížení slizničního krvácení u pravděpodobného HHT pacienta, který podstoupil transplantaci jater po srdečním selhání s vysokým výkonem a rozvoji jaterní AVM. Nedávná kazuistika léčby perorálními nízkými dávkami takrolimu u jedince s HHT zjistila, že takrolimus dramaticky zlepšil epistaxi. Na základě dosavadních důkazů vědci předpokládají, že perorální nízká dávka takrolimu sníží nosní krvácení u HHT subjektů prostřednictvím antiangiogenních a/nebo protizánětlivých mechanismů, z nichž oba se podílejí na HHT.

Tato klinická studie perorální nízké dávky takrolimu (0,025 mg/kg/den a upravená tak, aby udržovala krevní hladiny 2-5 ng/ml 6měsíční cyklus) u HHT subjektů se středně závažným až závažným rekurentním nazálním krvácením. Dávkování léku a monitorování bezpečnosti budou přizpůsobeny speciálně zkoumanému látce. Primárním výsledkem bude snížení počtu minut krvácení za týden. Kromě toho bude tkáň vaskulární malformace (kutánní) získána před a po vyšetření od některých subjektů a obarvena na markery zánětlivé, angiogenní a BMP9-ALK1-endoglin-SMAD1/5/9 dráhy. Kromě toho budou preexcizní vaskulární malformace zobrazeny pomocí optické koherentní tomografie (SVOCT), in vivo neinvazivní mikroangiografie, aby se změřila struktura lézí, objem cév a hustota cév, jak bylo popsáno dříve. Tkáň a zobrazování mohou poskytnout důležité poznatky o fyziologických mechanismech, které vysvětlují klinické změny. Pokud jsou studovaná léčiva účinná při snižování nazálního krvácení, bude to mít důležité klinické důsledky pro pacienty s HHT.