Tacrolimus-Studie bei hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (HHT)

Ziel der Studie ist es, niedrig dosiertes Tacrolimus als Behandlung für HHT zu bewerten. Seltene Krankheiten stellen eine Reihe von Herausforderungen bei der Gestaltung klinischer Studien dar, darunter Herausforderungen bei der Rekrutierung, damit verbundene Leistungsbeschränkungen und weniger Wissen über die Messung der Ergebnisse. Unter Berücksichtigung dieser Einschränkungen sowie der großen Variabilität der Epistaxis-Maßnahmen bei HHT-Patienten bietet ein Studiendesign, bei dem jeder Proband das Studienmedikament sechs Monate lang und ein Jahr lang eine tägliche Molkereidokumentation zur Epistaxis erhält, wertvolle Informationen über saisonale Schwankungen Epistaxis.

In dieser Studie wird Tacrolimus aufgrund seiner nachgewiesenen antiangiogenetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften sowie seiner überzeugenden Wirkung in Modellen arteriovenöser Fehlbildungen (AVM) untersucht. Insbesondere hat sich gezeigt, dass Tacrolimus der Hochregulierung der Genexpression der identifizierten pro-angiogenen Marker entgegenwirkt, was zu anti-angiogenen Wirkungen führt. Dafür gibt es zwei Mechanismen. Erstens haben jüngste Beweise gezeigt, dass Tacrolimus ein starkes ALK1-Signalmimetikum auf Transkriptionsebene ist. Dies ist besonders bedeutsam, da die Signalübertragung des ALK1-Signalwegs bei HHT über die typischen ACVRL1- und ENG-Gene verloren geht. Unabhängig von seiner Wirkung auf den ALK1-Signalweg hat sich Tacrolimus als potenter Inhibitor der VGEF-Signalgebung erwiesen.

Wie bereits erwähnt, ist der BMP9-ALK1-Endoglin-Smad1/5/9-Weg bei HHT ein neuer interessanter Weg zur Behandlung von Blutungen bei HHT und auch zur Rückbildung von Gefäßmissbildungen. Angesichts der vorgeschalteten Inaktivierung des ALK1-Signalwegs hängt das therapeutische Potenzial über diesen Signalweg von der Smad1/5/8-Aktivierung und -Signalgebung ab, unabhängig vom funktionellen Status der entsprechenden ALK1-Rezeptoren. Zu diesem Zweck wurde gezeigt, dass Tacrolimus die Smad1/5/8-Signalgebung in von Patienten stammenden HHT-Zellen aktiviert, was sein therapeutisches Potenzial bei HHT bestätigt.

Tacrolimus hat auch entzündungshemmende Wirkungen durch Hemmung entzündungsfördernder Zytokine, insbesondere IL2, das mit der Proliferation und Aktivierung zytotoxischer T-Zellen in Verbindung steht. Schließlich zeigten jüngste Beweise auch eine Verringerung der vaskulären Pathologie in Mausmodellen durch die Verabreichung von Tacrolimus. Tacrolimus hat angesichts seiner langen Geschichte in der Transplantationsmedizin auch die Vorteile einer nachgewiesenen Sicherheitsbilanz für die Langzeitanwendung und kann oral verabreicht werden, was es für Patienten akzeptabler macht. Zusätzlich zu vielversprechenden Wirkungen in Laborstudien berichtete eine kanadische Fallstudie über die Regression von Angiodysplasie und Verringerung von Schleimhautblutungen bei einem wahrscheinlichen HHT-Patienten, der sich einer Lebertransplantation nach Herzinsuffizienz mit hoher Leistung und Entwicklung einer hepatischen AVM unterzog. Ein kürzlich erschienener Fallbericht über die Behandlung mit oralem niedrig dosiertem Tacrolimus bei einer Person mit HHT ergab, dass Tacrolimus die Epistaxis dramatisch verbesserte. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen stellen die Forscher die Hypothese auf, dass orales niedrig dosiertes Tacrolimus die Nasenblutung bei HHT-Patienten durch antiangiogene und/oder entzündungshemmende Mechanismen reduzieren wird, die beide mit HHT in Verbindung gebracht wurden.

Diese klinische Studie mit oralem niedrig dosiertem Tacrolimus (0,025 mg/kg/Tag und angepasst, um Blutspiegel von 2-5 ng/ml über einen 6-Monats-Kurs aufrechtzuerhalten) bei HHT-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rezidivierender Nasenblutung. Die Medikamentendosierung und die Sicherheitsüberwachung werden speziell auf den untersuchten Wirkstoff zugeschnitten. Das primäre Ergebnis ist die Verringerung der Blutungsminuten pro Woche. Darüber hinaus wird vaskuläres Malformationsgewebe (kutan) vor und nach dem Untersuchungsprodukt von einigen Probanden erhalten und auf Entzündungs-, Angiogenese- und BMP9-ALK1-Endoglin-SMAD1/5/9-Pathway-Marker gefärbt. Darüber hinaus werden vaskuläre Missbildungen vor der Exzision mit Speckle-Varianz-Optischer-Kohärenz-Tomographie (SVOCT), nicht-invasiver In-vivo-Mikroangiographie, abgebildet, um die Läsionsstruktur, das Gefäßvolumen und die Gefäßdichte wie zuvor beschrieben zu messen. Gewebe und Bildgebung können wichtige Einblicke in physiologische Mechanismen liefern, die klinische Veränderungen erklären. Wenn die untersuchten Medikamente bei der Reduzierung von Nasenblutungen wirksam sind, wird dies wichtige klinische Auswirkungen auf HHT-Patienten haben.