遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）に対するタクロリムス試験
調査の概要
詳細な説明
研究の目的は、低用量のタクロリムスを HHT の治療法として評価することです。 希少疾患は、募集の課題、関連する検出力の制限、アウトカム測定に関する知識の不足など、臨床試験のデザインに多くの課題をもたらします。 これらの制限と、HHT 患者間での鼻出血測定値の大きな変動性を考慮して、各被験者が 6 か月間治験薬を投与され、1 年間鼻出血の毎日の乳製品の記録を受け取る試験デザインは、季節変動に関する貴重な情報を提供します。 鼻血。
この研究では、実証された抗血管新生および抗炎症特性、ならびに動静脈奇形（AVM）モデルにおける説得力のある効果を考慮して、タクロリムスを調査します。 具体的には、タクロリムスは、同定された血管新生促進マーカーの遺伝子発現アップレギュレーションに対抗することが示されているため、抗血管新生効果が得られます。 これには 2 つのメカニズムがあります。 まず、最近の証拠は、タクロリムスが転写レベルで強力な ALK1 シグナル伝達模倣物であることを示しています。 これは、ALK1 経路シグナル伝達が、特徴的な ACVRL1 および ENG 遺伝子を介して HHT で失われていることを考えると、特に重要です。 ALK1 経路への影響とは別に、タクロリムスは VGEF シグナル伝達の強力な阻害剤であることが示されています。
前述のように、HHT の BMP9-ALK1-エンドグリン-Smad1/5/9 経路は、HHT の出血を治療し、血管奇形を退行させるための興味深い新しい手段です。 ALK1 経路の上流の不活性化を考慮すると、この経路を介した治療の可能性は、対応する ALK1 受容体の機能状態に関係なく、Smad1/5/8 の活性化とシグナル伝達に依存します。 この目的のために、タクロリムスは HHT 患者由来細胞で Smad1/5/8 シグナル伝達を活性化することが示されているため、HHT における治療の可能性が確認されています。
タクロリムスは、炎症誘発性サイトカイン、特に細胞傷害性 T 細胞の増殖と活性化に関連する IL2 を阻害することにより、抗炎症効果もあります。 最後に、最近の証拠は、タクロリムス投与によるマウスモデルの血管病変の減少も示しました。 タクロリムスはまた、移植医療での長い歴史を考えると、長期使用に対する安全性が証明されているという利点があり、経口投与が可能であるため、患者により受け入れられやすくなっています。 実験室ベースの研究における有望な効果に加えて、カナダのケーススタディでは、高出力心不全および肝 AVM 発症後に肝移植を受けた HHT 患者の血管異形成の退行および粘膜出血の減少が報告されました。 HHT 患者の経口低用量タクロリムスによる治療の最近の症例報告では、タクロリムスが劇的に鼻出血を改善したことがわかりました。 現在までの証拠に基づいて、研究者らは、経口低用量タクロリムスが、HHT に関与している抗血管新生および/または抗炎症メカニズムを通じて、HHT 被験者の鼻出血を減少させるという仮説を立てています。
中等度から重度の再発性鼻出血のあるHHT被験者における経口低用量タクロリムスのこの臨床試験（0.025mg / kg /日および2〜5ng / mlの血中濃度を6ヶ月コースで維持するように調整）。 薬物投与と安全性モニタリングは、研究対象の薬剤に合わせて特別に調整されます。 主な結果は、1 週間あたりの出血時間の減少です。 さらに、血管奇形組織（皮膚）は、一部の被験者から調査前および調査後に得られ、炎症、血管新生、および BMP9-ALK1-エンドグリン-SMAD1/5/9 経路マーカーについて染色されます。 さらに、切除前の血管奇形は、前述のように、病変構造、血管容積、および血管密度を測定するために、スペックル分散光コヒーレンストモグラフィー (SVOCT)、in vivo 非侵襲的マイクロ血管造影法で画像化されます。 組織とイメージングは、臨床的変化を説明する生理学的メカニズムへの重要な洞察を提供する可能性があります。 研究された薬が鼻出血を減らすのに効果的である場合、これはHHT患者にとって重要な臨床的意味を持つでしょう.
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5B1W8
- St. Michael's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢 > 18 歳
- 臨床的HHT診断またはHHTの個人的遺伝子診断
- 週に少なくとも 15 分の鼻出血 (過去 1 か月の平均)
- -マイクロイメージングに利用できる少なくとも1つの毛細血管拡張症（皮膚または粘膜）。
- -研究の要件への準拠を含む、書面によるインフォームドコンセントを提供する能力。
除外基準:
- 治験薬または関連薬剤に対するアレルギー/不耐性
- 不安定な病状
- 急性感染症
- クレアチニン > ULN (正常値の上限)
- -肝トランスアミナーゼ（ASTまたはALT）>= 2x ULN
- -妊娠中または授乳中の女性参加者、または研究期間中に妊娠する予定の女性参加者
- 効果的な避妊をしていない出産の可能性のある女性。 女性パートナーが出産の可能性があり、非常に効果的な避妊方法を使用する予定がない、生殖能力のある男性参加者
- BHCG レベル < 6 IUL (6 ～ 24 IU/L の場合は再検査)
- 治験薬の特定の禁忌（製品モノグラフに詳述）
- QTcが480ミリ秒を超える異常な心電図
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：タクロリムス速放性カプセル
被験者は、経口低用量タクロリムスカプセルの6か月コースで治療され、開始用量は0.025 mg/kg/日で1日2回服用され、薬物の血中濃度が2〜5ng/mlに維持されるように調整されます。
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低用量のタクロリムスを 6 か月間投与し、その後 6 か月間のウォッシュアウト期間を設けます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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低用量タクロリムスによる鼻出血（鼻血）重症度の変化
時間枠：96週
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参加者は、研究期間中 (96 週間) 日記をつけるよう求められます。
参加者は、すべての鼻出血イベントを毎日記録し、分単位の持続時間と、各鼻血の間に噴出があったかどうかを記録します。
鼻出血の重症度の変化は、参加者の毎日の日記から測定されるように、毎週のすべての出血イベントの期間の合計から測定されます。
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96週
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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鼻血重症度スコア（ESS）の変化
時間枠：ベースライン、週。 12,18,24,30,36,42,48,60,66,72,78,84,96
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鼻血重症度スコアは、HHT 関連の鼻出血の重症度を計算するために使用される 6 項目のアンケートです。
各質問は、過去 3 か月間の被験者の典型的な症状に関するものです。
最初の 3 つの質問は、頻度、期間、強度に関するものです。
4 番目の質問は、鼻血で医師の診察を受けたかどうかです。
残りの 2 つの質問は、貧血の存在と、鼻血による輸血の必要性に関連しています。
結果として得られる鼻出血の重症度スコアは、次の間で異なります。なし 0 ～ 1、軽度の出血 >1 ～ 4、中等度の出血 >4 ～ 7、重度の出血では >7 ～ 10。
ESSアンケートは、研究の96週間を通して、すべての診療所訪問で参加者に投与されます。
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ベースライン、週。 12,18,24,30,36,42,48,60,66,72,78,84,96
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慢性出血の変化
時間枠：ベースライン、週。 12,18,24,30,36,42,48,60,66,72,78,84,96
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安全対策として、血液サンプルを採取して慢性出血の変化を測定します。
サンプルは、ベースライン値のために治験薬の前に採取されます。
その後、治験薬投与期間中は6週間ごとに測定し、比較分析を行います。
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ベースライン、週。 12,18,24,30,36,42,48,60,66,72,78,84,96
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血管奇形の退縮を測定するためのマイクロイメージング
時間枠：12週目、36週目、60週目、84週目
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毛細血管拡張症は、確立された医療画像処理技術スペックル分散光コヒーレンストモグラフィー (SVOCT) を使用してマイクロ画像化されます。
マイクロ イメージングは、血管系の測定と毛細血管拡張症の構造画像に使用されます。
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12週目、36週目、60週目、84週目
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タクロリムスの作用メカニズムを調べるための毛細血管拡張症組織サンプルの使用
時間枠：36週、84週
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1つの皮膚毛細血管拡張症のパンチ生検は、研究中の2つの時点で行われます。
生検組織サンプルは、各 6 か月のアクティブ コンパレーター治療の最後に採取されます。
組織は、タクロリムスによる治療の前後に、炎症、血管新生、および BMP9-ALK1-エンドグリン-Smad1/5/9 経路マーカー (VEGF、MMP-9、COX-2、エンドグリン、ALK1) について分析および染色されます。
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36週、84週
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バイオマーカーの変化
時間枠：週: 12、24、36、48、60、72、84、96
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HHTにおける血管奇形および出血に対するタクロリムス効果のメカニズムを理解するために、タクロリムスによる治療の前後に血清/血漿サンプルを採取して、炎症、血管新生、およびBMP9-ALK1-エンドグリン-Smad1/5/9経路マーカーを測定します( VEGF、MMP-9、トロンボスポンジン-2、赤沈、CRP、エンドセリン)
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週: 12、24、36、48、60、72、84、96
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Marie E Faughnan, MD,MSc,FRCPC、Unity Health Toronto
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 170518448
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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