Tacrolimus-onderzoek voor erfelijke hemorragische teleangiëctasie (HHT)

Het doel is om te bestuderen is om een ​​lage dosis tacrolimus te evalueren als een behandeling voor HHT. Zeldzame ziekten brengen een aantal uitdagingen met zich mee bij het opzetten van klinische onderzoeken, waaronder wervingsuitdagingen, gerelateerde machtsbeperkingen en minder kennis over het meten van resultaten. Gezien deze beperkingen, evenals de grote variabiliteit in epistaxismetingen bij HHT-patiënten, is een proefopzet, waarbij elke proefpersoon het onderzoeksgeneesmiddel gedurende zes maanden krijgt en gedurende een jaar een epistaxis dagelijkse zuiveldocumentatie, die waardevolle informatie verschaft over seizoensvariatie. epistaxis.

Deze studie zal tacrolimus onderzoeken, gezien de aangetoonde anti-angiogene en ontstekingsremmende eigenschappen, evenals overtuigende effecten in arterioveneuze malformatie (AVM) modellen. Specifiek is aangetoond dat tacrolimus zich verzet tegen de genexpressie-upregulatie van de geïdentificeerde pro-angiogene markers, wat resulteert in anti-angiogene effecten. Hiervoor zijn twee mechanismen. Ten eerste heeft recent bewijs aangetoond dat tacrolimus een krachtige ALK1-signaleringsmimetica is op transcriptioneel niveau. Dit is vooral belangrijk gezien het feit dat de ALK1-routesignalering verloren gaat in HHT via de kenmerkende ACVRL1- en ENG-genen. Onafhankelijk van het effect ervan op de ALK1-route, is aangetoond dat tacrolimus een krachtige remmer is van VGEF-signalering.

Zoals eerder vermeld, is de BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9-route in HHT een nieuwe weg van belang voor de behandeling van bloedingen bij HHT en ook voor regressie van vasculaire misvormingen. Gezien de stroomopwaartse inactivatie van de ALK1-route, is het therapeutisch potentieel via deze route afhankelijk van Smad1/5/8-activering en -signalering, ongeacht de functionele status van de overeenkomstige ALK1-receptoren. Hiertoe is aangetoond dat tacrolimus Smad1/5/8-signalering activeert in van HHT-patiënten afkomstige cellen, waarmee het therapeutisch potentieel ervan in HHT wordt bevestigd.

Tacrolimus heeft ook ontstekingsremmende effecten, via remming van pro-inflammatoire cytokines, met name IL2, dat geassocieerd is met proliferatie en activering van cytotoxische T-cellen. Ten slotte toonde recent bewijs ook een vermindering van vasculaire pathologie aan in muismodellen via toediening van tacrolimus. Tacrolimus heeft ook de voordelen van een bewezen staat van dienst op het gebied van veiligheid voor langdurig gebruik, gezien zijn lange geschiedenis in de transplantatiegeneeskunde, en kan oraal worden toegediend, waardoor het acceptabeler wordt voor patiënten. Naast veelbelovende effecten in laboratoriumstudies, rapporteerde de Canadese casestudy de regressie van angiodysplasie en vermindering van mucosale bloeding bij een waarschijnlijke HHT-patiënt die een levertransplantatie onderging na high-output hartfalen en ontwikkeling van AVM in de lever. Een recent casusrapport van behandeling met orale laaggedoseerde tacrolimus bij een persoon met HHT toonde aan dat tacrolimus de epistaxis dramatisch verbeterde. Gebaseerd op het bewijs tot nu toe, veronderstellen de onderzoekers dat orale laaggedoseerde tacrolimus de neusbloeding bij HHT-patiënten zal verminderen, door middel van anti-angiogene en/of ontstekingsremmende mechanismen, die beide betrokken zijn bij HHT.

Deze klinische studie met orale laaggedoseerde tacrolimus (0,025 mg/kg/dag en aangepast om bloedspiegels van 2-5 ng/ml gedurende 6 maanden te behouden) bij HHT-proefpersonen met matig-ernstige terugkerende neusbloeding. Medicijndosering en veiligheidsbewaking zullen specifiek worden afgestemd op het onderzochte middel. Het primaire resultaat is een vermindering van het aantal bloedingsminuten per week. Bovendien zal weefsel met vasculaire malformatie (cutaan) voor en na het onderzoek van een proefpersoon worden verkregen en worden gekleurd op inflammatoire, angiogene en BMP9-ALK1-endoglin-SMAD1/5/9-routemarkers. Bovendien zullen vasculaire misvormingen vóór excisie in beeld worden gebracht met spikkelvariantie optische coherentietomografie (SVOCT), in vivo niet-invasieve micro-angiografie, om de laesiestructuur, het vaatvolume en de vaatdichtheid te meten, zoals eerder beschreven. Weefsel en beeldvorming kunnen belangrijke inzichten verschaffen in fysiologische mechanismen die klinische veranderingen verklaren. Als de bestudeerde geneesmiddelen effectief zijn in het verminderen van neusbloedingen, zal dit belangrijke klinische implicaties hebben voor HHT-patiënten.