Ensayo de tacrolimus para telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT)

El objetivo del estudio es evaluar el tacrolimus en dosis bajas como tratamiento para la HHT. Las enfermedades raras presentan una serie de desafíos en el diseño de ensayos clínicos, incluidos desafíos de reclutamiento, limitaciones de poder relacionadas y menos conocimiento sobre la medición de resultados. Teniendo en cuenta estas limitaciones, así como la gran variabilidad en las medidas de epistaxis entre los pacientes HHT, un diseño de prueba, con cada sujeto recibiendo el fármaco del estudio durante seis meses y durante un año una epistaxis diaria con documentación láctea, proporcionando información valiosa sobre la variación estacional. epistaxis

Este estudio investigará el tacrolimus, dadas sus propiedades antiangiogénicas y antiinflamatorias demostradas, así como sus efectos convincentes en modelos de malformación arteriovenosa (MAV). Específicamente, se ha demostrado que el tacrolimus se opone a la regulación positiva de la expresión génica de los marcadores proangiogénicos identificados, lo que da como resultado efectos antiangiogénicos. Hay dos mecanismos para esto. En primer lugar, la evidencia reciente ha demostrado que el tacrolimus es un potente mimético de la señalización de ALK1 a nivel transcripcional. Esto es particularmente significativo dado que la señalización de la vía ALK1 se pierde en HHT a través de los genes distintivos ACVRL1 y ENG. Independientemente de su efecto sobre la vía ALK1, se ha demostrado que el tacrolimus es un potente inhibidor de la señalización de VGEF.

Como se mencionó anteriormente, la vía BMP9-ALK1-endoglin-Smad1/5/9 en HHT es una nueva vía de interés para el tratamiento de hemorragias en HHT y también para la regresión de malformaciones vasculares. Dada la inactivación corriente arriba de la vía ALK1, el potencial terapéutico a través de esta vía depende de la activación y señalización de Smad1/5/8 independientemente del estado funcional de los receptores ALK1 correspondientes. Con este fin, se ha demostrado que el tacrolimus activa la señalización de Smad1/5/8 en células derivadas de pacientes con HHT, lo que confirma su potencial terapéutico en HHT.

El tacrolimus también tiene efectos antiinflamatorios, a través de la inhibición de citocinas proinflamatorias, específicamente IL2, que se asocia con la proliferación y activación de células T citotóxicas. Finalmente, la evidencia reciente también demostró una reducción de la patología vascular en modelos de ratón mediante la administración de tacrolimus. El tacrolimus también tiene las ventajas de un historial de seguridad comprobado para el uso a largo plazo, dada su larga historia en la medicina de trasplantes, y puede administrarse por vía oral, lo que lo hace más aceptable para los pacientes. Además de los efectos prometedores en los estudios de laboratorio, el estudio de caso canadiense informó la regresión de la angiodisplasia y la reducción de la hemorragia de la mucosa en un probable paciente con HHT que se sometió a un trasplante de hígado luego de una insuficiencia cardíaca de alto gasto y desarrollo de MAV hepática. Un informe reciente de un caso de tratamiento con dosis bajas de tacrolimus por vía oral en un individuo con HHT encontró que el tacrolimus mejoró drásticamente la epistaxis. Sobre la base de la evidencia hasta la fecha, los investigadores plantean la hipótesis de que el tacrolimus oral en dosis bajas reducirá la hemorragia nasal en sujetos con HHT, a través de mecanismos antiangiogénicos y/o antiinflamatorios, ambos implicados en la HHT.

Este ensayo clínico de dosis bajas orales de tacrolimus (0,025 mg/kg/día y ajustado para mantener los niveles en sangre de 2-5 ng/ml durante un curso de 6 meses) en sujetos HHT con hemorragia nasal recurrente de moderada a grave. La dosificación del fármaco y el control de la seguridad se adaptarán específicamente al agente estudiado. El resultado primario será la reducción de los minutos de sangrado por semana. Además, se obtendrá tejido de malformación vascular (cutáneo) antes y después de la investigación producto de algún sujeto, y se teñirá para marcadores inflamatorios, angiogénicos y de la vía BMP9-ALK1-endoglin-SMAD1/5/9. Además, antes de la escisión, se obtendrán imágenes de las malformaciones vasculares con tomografía de coherencia óptica con variación de motas (SVOCT), microangiografía no invasiva in vivo, para medir la estructura de la lesión, el volumen y la densidad de los vasos, como se describió anteriormente. Los tejidos y las imágenes pueden proporcionar información importante sobre los mecanismos fisiológicos que explican los cambios clínicos. Si los fármacos estudiados son efectivos para reducir la hemorragia nasal, esto tendrá implicaciones clínicas importantes para los pacientes con HHT.